Ý tưởng thiết lập tuyến hải trình xuyên qua phần đất giáp 2 bờ đại dương ở châu Mỹ đã hình thành gần 5 thế kỷ trước, khi hoàng đế La Mã Charles V (cũng là vua Tây Ban Nha) trong năm 1523 ra lệnh xúc tiến khảo cứu mở  đường hàng hải qua Đại Tây Dương, nối “chính quốc” Tây Ban Nha với các vùng đất Ecuador và Peru vừa khám phá một cách nhanh chóng nhất. Nếu sở hữu được tuyến đường thuận tiện này, người Tây Ban Nha sẽ có thêm một lợi thế quân sự trước đối thủ Bồ Đào Nha kình địch trong việc chinh phục các miền đất mới bên Tân thế giới.

Hơn 6 năm sau, kiến trúc sư Alvarado Colón đã đệ trình lên nhà vua bản thiết kế về một con kênh băng qua dải đất Panama, nhưng kế hoạch thực thi cụ thể sau đó không được triển khai. Còn nhà thám hiểm cự phách người Italia, đồng thời cũng là sĩ quan Hải quân Tây Ban Nha Alessandro Malaspina trong chuyến đi dọc bờ biển phía Tây châu Mỹ kéo dài 5 năm, từ năm 1788 đến năm 1793 cũng đã đề cập tới vấn đề thiết yếu cần phải có một kênh đào xuyên qua bờ đông giúp giao thương thuận tiện hơn...

Việc bắt tay vào xây dựng con kênh Panama nổi tiếng chỉ thực sự bắt đầu nhờ tử tước người Pháp Ferdinand de Lesseps. Ngoài nghề ngoại giao chuyên nghiệp kiêm nhà thầu khoán đầy tiềm năng, ông còn nổi danh trong lịch sử như là người đã hoàn thành công trình kênh đào Suez ở Ai Cập hơn 2 thập niên trước.

Đầu năm 1881, tử tước De Lesseps sau khi huy động được 60 triệu USD từ Chính phủ Pháp liền xúc tiến việc đào kênh. Với kinh nghiệm từng trải hơn 10 năm xây dựng kênh Suez, vị doanh nhân quý tộc người Paris tin tưởng rằng lần này chắc mình cũng sẽ thành công. Nhưng ông không tính tới điều kiện thời tiết là trở ngại lớn nhất, bởi khí hậu nóng ẩm mưa nhiều ở Panama khác hẳn với tiết trời Địa Trung Hải luôn khô ráo tại Ai Cập. Những căn bệnh nhiệt đới bí ẩn bắt đầu tấn công đạo quân đông đảo hàng chục nghìn người trên công trường.

Thoạt tiên, người ta cứ ngỡ là do khí độc thoát ra từ đầm lầy, nhưng các triệu chứng như vàng da, nôn ra máu đen rồi nhanh chóng tử vong đã chỉ đích danh các căn bệnh sốt ác tính là thủ phạm. Kể từ đó vùng đất Panama bắt đầu được người châu Âu biết tới qua biệt danh “Bờ biển của những cơn sốt”.

Tới cuối năm 1888 công ty của tử tước De Lesseps lâm vào cảnh phá sản, bởi kinh phí đã đội lên tới 287 triệu USD, trong đó chi phí y tế chữa trị cho nhân công nhiễm bệnh chiếm phần không nhỏ. Công trình giậm chân tại chỗ để rồi Paris quyết định bỏ cuộc giữa chừng...

17 năm sau người Mỹ quyết định vào cuộc sau khi nhìn thấy tầm quan trọng chiến lược của kênh đào Panama, giúp việc vận chuyển bằng đường biển giữa 2 bờ đại dương của ngay chính nước Mỹ thuận tiện hơn nhiều. Tổng thống đương nhiệm Theodore Roosevelt cử chuyên gia đường sắt John Stevens làm kỹ sư trưởng công trình xây dựng kênh đào.

Đúng lúc này bệnh sốt vàng da hoành hành, nhiều người cho rằng dịch bệnh phát tán qua không khí, thậm chí còn là hậu quả từ những hành vi vô đạo đức của bệnh nhân, nhưng Đại tá bác sĩ William Gorgas đã khám phá ra loài côn trùng muỗi là tác nhân lan truyền bệnh dịch. Hơn 4.000 người đã được huy động suốt 6 tháng ròng chuyên diệt muỗi, làm vệ sinh môi trường quanh khu vực kênh để loài muỗi không có chỗ trú ngụ.

Tới năm 1907 kỹ sư J. Stevens xin nghỉ việc khiến Tổng thống T. Roosevelt phải quay sang huy động quân đội. Đại tá Công binh George Goethals, vị chuyên gia hàng đầu về xây cất các hành lang đường thủy được chọn làm chỉ huy mới của công trình kênh đào Panama.

Sau 8 năm thi công gian nan và sử dụng hết 14.000 tấn thuốc nổ để bóc gỡ hơn 150 triệu m3 đất đá, cuối cùng công trình đã hoàn tất với tổng kinh phí là 386 triệu USD bao gồm cả các thiết bị hỗ trợ giúp vận hành kênh. Mức thiệt hại nhân mạng cũng được liệt vào hàng kỷ lục, ngoài hàng chục vụ tai nạn lao động là con số 5.600 công nhân chết vì bệnh sốt rét và sốt vàng da. Nếu tính cả số ca tử vong trong giai đoạn người Pháp khởi công thì tổng số nạn nhân lên tới 27.500 người.

Kênh đào Panama dài 51 dặm (81,6km) nối Panama City ở phía tây đến hải cảng Colón ở phía đông đã rút ngắn đáng kể tuyến hải trình từ Thái Bình Dương sang Đại Tây Dương và ngược lại.

Khi chưa có kênh đào, các phương tiện phải đi đường vòng qua mũi Horn ở cực nam Chile thuộc Nam Mỹ, vượt qua quãng đường dài 26.000km. Từ giờ trở đi một con tàu chở than khởi hành từ đông bắc Hoa Kỳ sang Nhật Bản sẽ tiết giảm quãng đường đi tới 3.000 dặm (4.800km), hay một con tàu chở chuối từ Ecuador qua châu Âu cũng rút ngắn được 5.000 hải lý  (8.000km).

Với vị trí độc đáo nằm ở đoạn hẹp nhất châu Mỹ, kênh đào Panama đã góp phần đáng kể vào việc phát triển kinh tế và thương mại thế giới trong suốt một thế kỷ qua. Thời gian tàu qua kênh kéo dài trong khoảng từ 8 đến 10 tiếng đồng hồ, nếu tính cả thời gian chờ đợi vẫn ít hơn 24 giờ của một ngày đêm.

Ở thời điểm khai trương với 1.000 lượt tàu bè qua lại mỗi năm, đến năm 2015 đã vọt lên tới gần 1 triệu phương tiện đem lại khoản thu nhập đáng kể cho đất nước Panama, một quốc gia đang phát triển trong vùng Trung Mỹ.

Được biết, Hiệp hội Kỹ sư dân dụng toàn Hoa Kỳ vào đầu năm 2012 đã bình chọn kênh đào Panama và danh sách 7 kỳ quan mới của thế giới hiện đại.