Người bạn thân thiết nhất của Sherlock Holmes?

Theo như các tác phẩm của Conan Doyle, Holmes sinh năm 1854. Ông bắt đầu sống ở 221B phố Baker, Luân Đôn cùng bác sĩ Watson, bạn thân và người viết tiểu sử cho Holmes.

Holmes có một người anh trai, Mycroft Holmes, một viên chức chính phủ đã từng xuất hiện trong ba truyện The Adventure of the Greek Interpreter (Người thông ngôn Hy Lạp), The Adventure of the Final Problem (Vụ án cuối cùng) và The Adventure of the Bruce-Partington Plans (Kế hoạch của Bruce-Partington). Trong tập Người thông ngôn Hy Lạp, Sherlock Holmes cũng tiết lộ cho bác sĩ Watson biết bà nội của Holmes là em gái của họa sĩ người Pháp nổi tiếng Claude Joseph Vernet.

Phụ giúp Holmes điều tra, ngoài bác sĩ Watson, còn có đám trẻ con ở phố Baker. Những nhân viên cảnh sát thường làm việc với Holmes trong các vụ án là thanh tra Lestrade, thanh tra Gregson, thanh tra Stanley Hopkins và thanh tra Jones thuộc Scotland Yard. Ngoài ra còn có thanh tra Francois Le Villard của cảnh sát Pháp.

Kẻ thù không đội trời chung của Sherlock Holmes là giáo sư James Moriarty (người được mệnh danh "Napoléon của tội ác"), hai người đã đụng độ và cùng rơi xuống thác nước Reichenbach. Conan Doyle đã dự định dùng cái kết này cho tập Điệp vụ cuối cùng để kết thúc chuỗi tác phẩm về Sherlock Holmes của ông, nhưng độc giả đã gửi vô số thư tới Doyle buộc ông phải trở lại sáng tác tiếp tiểu thuyết The Hound of the Baskervilles (Con chó săn của dòng họ Baskervilles), tuy nhiên vụ án trong tác phẩm này xảy ra trước khi Holmes gặp Moriarty. Holmes thực sự trở lại trong truyện The Adventure of the Empty House (Bí mật ngôi nhà trống), trong đó Conan Doyle giải thích rằng chỉ có Moriarty rơi khỏi vách đá còn Holmes thì chỉ giả chết để tiếp tục điều tra về tổ chức của Moriarty. Nhân vật Moriarty được cho là lấy từ hình ảnh của tên tội phạm người Mỹ gốc Đức Adam Worth.