Trong thời gian bà Trưng Trắc làm vua, nhà Đông Hán phải lo đối phó với biến loạn lớn trong nước, nên không thể phát quân xâm lược nước Âu Lạc. Song triều đình Hán đã sửa soạn kỹ cho cuộc đàn áp. Mùa hạ, tháng 4 năm Kiến Vũ thứ 18 (42), vua Quang Vũ phong lão tướng 58 tuổi Mã Viện làm Phục Ba Tướng quân thống suất quân sĩ sang xâm lược nước ta. Mã Viện xảo quyệt, mưu mô, có tài chinh chiến, dày dạn kinh nghiệm trận mạc. Lực lượng quân sự Đông Hán huy động ở mấy quân phía Nam Trung Quốc binh lính thiện chiến quen với thung thổ, khí hậu nhiệt đới, gồm 2 vạn quân chủ lực, 2000 thuyền, xe lớn, ngoài ra còn quân chèo thuyền, dân phu tải lương, phục dịch.
Mã Viện chỉ huy cả hai đạo quân, chia hai đường thủy bộ, vừa dùng thuyền vượt biển, vừa đi đường ven chân núi phát cây mở đường hơn nghìn dặm; hai cánh quân thủy, bộ không cách xa nhau lắm để còn liên hệ phối hợp với nhau. Từ vùng ven biển vịnh Bái Tử Long, Hạ Long, hai đạo quân thủy, bộ Đông Hán tiến đến cửa sông Bạch Đằng (Quảng Ninh - Hải Phòng) để vào nội địa nước ta.
Đội quân thường trực phòng thủ ven biển Đông Bắc do Chưởng quản binh quyền Lê Chân chỉ huy đã ra quân kịp thời chặn đánh quyết liệt đoàn thuyền binh đông đảo của giặc ngay từ cửa sông Bạch Đằng. Theo lệnh của Trưng Vương trên bộ nữ tướng Thánh Thiện đem quân lên đánh giặc ở biên giới; nữ tướng Bát Nàn chặn cánh quân trên bộ của Mã Viện ở cửa biển, phối hợp với nữ tướng Lê Chân.
Suốt dọc sông Bạch Đằng, Đá Bạc, dưới nước và trên bờ hai đạo quân, đa số là phụ nữ chiến đấu quyết liệt. Lê Chân cho dựng chướng ngại vật trên sông, dùng những chiếc thuyền chiến nhỏ, nhẹ, dễ cơ động tập kích vào mạn sườn đoàn thuyền to lớn, nặng nề của giặc, làm chúng tổn thất không ít. Song do quá chênh lệch về lực lượng, trang bị, vũ khí so với địch, nên hai nữ tướng phải lui quân.
Đội thuyền binh của Lê Chân nhỏ nhẹ, ngược sông Bạch Đằng tiến rất nhanh, còn binh thuyền của Mã Viện to lớn, nặng nề nên đuổi theo rất chậm. Chẳng mấy chốc quân ta đã bỏ xa quân địch. Theo đường sông Bạch Đằng - Kinh Thầy - sông Đuống, thủy quân của Lê Chân tập kết về vùng hồ Tây, Hoàng Mai bên bờ hữu sông Hồng. Trong thời gian ngắn trú quân ở đây, nữ tướng Lê Chân gấp rút củng cố lực lượng, tuyển thêm binh sĩ, đóng thêm thuyền chiến. Bà cho binh sĩ luyện tập võ nghệ, mở lò đấu vật. Mọi việc đã xong, nữ tướng Lê Chân gấp rút hành quân về bảo vệ kinh đô Mê Linh.
Chờ đợi không thấy quân Mã Viện tấn công, Hai Bà Trưng đã chủ động tiến quân từ Mê Linh, qua Cổ Loa (Tây Vu), xuống Lãng Bạc đánh quân xâm lược đang đóng tại đây. Quân ta chiến đấu ngoan cường, đội quân tiên phong do nữ tướng Lê Chân chỉ huy tả xung, hữu đột. Bị cầm chân nhiều ngày, quân tướng địch đã có phần nao núng. Nhưng kẻ địch còn rất mạnh, quân đông, thủy bộ phối hợp lại thạo đánh tập trung do tên lão tướng Mã Viện quỉ quyệt chỉ huy, nên dần xoay chuyển tình thế. Quân Hai Bà Trưng trang bị thiếu, kinh nghiệm chiến đấu chưa nhiều, chưa quen đánh kiểu trận địa nên bị thiệt hại nặng, Hai Bà Trưng, nữ tướng Lê Chân và một số tướng lĩnh phải chuyển sang hữu ngạn sông Hồng, rồi lùi về căn cứ Cấm Khê (Kim Khê) - thung lũng suối Vàng ở chân dãy núi Ba Vì (Hà Nội). Đây là vùng núi rừng hiểm trở, ba mặt có sông lớn (sông Đà, sông Hồng, sông Đáy) ở thế thiên hiểm, tốt cho việc phòng ngự.
Quân thù kéo tới vây hãm, mở nhiều đợt tấn công. Quân ta kháng cự quyết liệt nhưng dần vào thế bất lợi. Mở đường máu Hai Bà Trưng và các nữ tướng Lê Chân, nàng Tía, lão tướng Đô Dương đem lực lượng còn lại rút theo hai đường thủy, bộ. Đường thủy theo sông Tích ra sông Đáy. Để bảo toàn khí tiết, Hai Bà Trưng gieo mình xuống sông tự tận. Nữ tướng Lê Chân tiếp tục cùng thủy binh xuôi về nam đồng bằng sông Hồng. Đạo quân của Đô Dương, nàng Tía rút theo đường thượng đạo đi len lỏi dưới chân dãy núi đá vôi 99 ngọn từ Ba Vì, Hòa Bình vào đất hai huyện Kim Bảng, Thanh Liêm (gọi là dãy Nam Công) rồi qua Ninh Bình vào Cửu Chân (Thanh Hóa).