Sau thời kỳ hưng thịnh vào thế kỷ 16-17, Phố Hiến dần suy thoái. Lý do gì dẫn đến sự suy thoái này?

Phố Hiến từ nơi tụ cư, một thị trấn phát triển thành một đô thị lớn vào thế kỷ XVII đã luôn mang tính nổi trội đậm sắc thái kinh tế. Lúc đầu là các hoạt động buôn bán qua mạng lưới chợ. Sau đó, thương nghiệp ngày càng phát triển và trở thành hoạt động kinh tế mũi nhọn chủ yếu, đặc biệt là ngoại thương do lợi thế là một bến sông, đầu mối của các tuyến giao thông vùng. Điểm tụ cư ban đầu của số người Hoa tị nạn (làng Hoa Dương) cũng là một hạt nhân kinh tế sẽ phát triển mạnh mẽ trong những thời kỳ sau. Bước chuyển về chất trong đời sống kinh tế của Phố Hiến là khi có sự tác động của một nhân tố chính trị vào nền tảng kinh tế đó và hệ quả là sự chuyển dịch trọng tâm từ những yếu tố nội sinh sang những yếu tố ngoại sinh.

Các lái buôn Hà Lan là những người phương Tây đặt thương điếm sớm nhất ở Phố Hiến. Những thập kỷ đầu, công việc buôn bán của thương điếm Hà Lan ở Phố Hiến diễn ra khá suôn sẻ và được nhà nước Lê - Trịnh chiếu cố ưu tiên so với những người ngoại quốc khác. Sau khi cuộc chiến Trịnh - Nguyễn chấm dứt, chúa Trịnh dần tỏ thái độ lạnh nhạt với Hà Lan, lại thêm sự cạnh tranh của các lái buôn phương Tây khác, đặc biệt là người Anh. Người Anh đến Phố Hiến muộn hơn người Hà Lan. Trong những năm đầu, thương điếm Anh ở Phố Hiến làm ăn tương đối phát đạt, cạnh tranh với các đối thủ của mình như các thương nhân Hà Lan, Trung Quốc, một phần nhờ tài tháo vát, ứng xử khôn khéo của W. Gyfford.

Thời kỳ phồn thịnh nhất của Phố Hiến là vào khoảng giữa thế kỷ XVII (1630-1680). Sau đó là quá trình suy thoái, diễn ra trong gần 2 thế kỷ để cuối cùng trở thành tỉnh lị Hưng Yên. Biểu hiện rõ nhất của sự suy thoái của Phố Hiến là sự sa sút trong các hoạt động buôn bán với nước ngoài. Mặt khác, lúc này tình hình chính trị khu vực và hệ thống kinh tế thương mại biển Đông cũng đã có những chuyển biến. Trung Quốc bãi bỏ lệnh hải cấm, mở ra một thị trường đông đúc hấp dẫn. Nhật Bản cũng chuyển sang chiến lược xuất khẩu bạc, vàng, tơ lụa. Các tuyến buôn bán đường biển trực tiếp trở nên thông thoáng hơn, không cần qua khâu trung gian, như trường hợp Đàng Ngoài. Trong hoàn cảnh đó, ngoại thương Việt Nam và ở Phố Hiến nói riêng đã giảm thiểu đáng kể. Các thương điếm phương Tây ở Phố Hiến và Kẻ Chợ lần lượt đóng cửa, các tàu buôn phương Tây hầu như rất ít còn lại vùng Đàng Ngoài. Phố Hiến vắng hẳn các khách buôn nước ngoài, trừ người Trung Quốc là còn ở lại buôn bán.

Thế kỷ XIX, khi kinh đô chuyển vào Huế, một làn sóng của thương nhân Trung Hoa ồ ạt nhập cư vào Hà Nội, một số gia đình Hoa Kiều trước kia từ Kẻ Chợ di cư đến Phố Hiến nay quay ngược trở về Hà Nội, phần nào cũng làm cho Phố Hiến trở nên vắng đi. Cũng trong quá trình suy thoái về kinh tế, Phố Hiến đã mất dần đi vai trò quan trọng về chính trị. Bến cảng Phố Hiến do sự bồi lở của sông Hồng ngày càng trở nên bất tiện, làm Phố Hiến ngày càng cách xa dòng sông. Vì vậy, năm 1726, chính quyền Lê - Trịnh đã chuyển dời trấn lị Sơn Nam sang bên hữu ngạn sông Hồng thuộc huyện Duy Tiên. Năm 1741, trấn Sơn Nam được tách thành Sơn Nam thượng và hạ, trọng tâm chính trị đã chuyển xuống mạn dưới, ở Vị Hoàng (Nam Định).

Cũng trong thế kỷ XVIII, nhiều biến động xã hội - chính trị đã diễn ra tại địa bàn Phố Hiến. Năm 1730, đê Mạn Trù vỡ, dân của nhiều vùng ở Sơn Nam trở nên nghèo đói, phải tha phương cầu thực. Tiếp đến là những cuộc khởi nghĩa của Hoàng Công Chất và Nguyễn Hữu Cầu đã tàn phá vùng này, càng làm cho tiềm lực kinh tế của Phố Hiến kiệt quệ. Rồi sau đó là cuộc chiến giữa Tây Sơn và chúa Trịnh. Sang đến thế kỷ XIX, dưới triều Nguyễn, vai trò một đô thị kinh tế, một thương cảng quốc tế của Phố Hiến ngày nào giờ đây không còn nữa. Năm 1804, dưới thời Gia Long, trấn lị Sơn Nam thượng từ Phố Hiến đã được di chuyển về Châu Cầu (Phủ Lý). Năm 1831, với cuộc cải cách của vua Minh mạng, tỉnh Hưng Yên được thành lập, thành tỉnh được xây dựng trên địa bàn Phố Hiến cũ, mang nhiều chức năng quân sự, nhưng đã mất đi hoàn toàn vai trò kinh tế của một trạm hải quan, lúc này đã được chuyển qua bến Ninh Hải (Hải Phòng).