Nhà Nguyễn vốn có nhiều tướng tài vào thời điểm thịnh trị, dẹp loạn vùng biên và mở mang bờ cõi phương Nam. Ông lại được phụ trách các tướng tài đó, thì chứng tỏ tầm nhìn chiến lược về quân sự và quản lý, bảo vệ biên giới quốc gia của ông tài giỏi nhường nào.

Trịnh Hoài Đức là công thần thuộc hàng đầu của triều Nguyễn. Ông đỗ khoa thi do chúa Nguyễn Phúc Ánh mở vào năm 1788 và được bổ dụng làm Hàn Lâm Chế Cáo, rồi Tri huyện của huyện Tân Bình. Ông đã có công khai khẩn đất đai ở vùng Gia Định và trông coi việc cấy cày. Khi chúa Nguyễn đánh trận ở Phú Xuân (Huế ngày nay), ông lại được giao công việc hậu cần, tiếp vận quân lương.

Đến khi chúa Nguyễn lên ngôi, lấy niên hiệu là Gia Long, vua đầu triều Nguyễn, ông đã được tấn phong làm Thượng thư Bộ Hộ rồi Thượng thư Bộ Lễ. Trịnh Hoài Đức là vị tướng văn võ song toàn, lại còn là một nhà ngoại giao xuất sắc, được vua Gia Long cử làm Chánh sứ sang giao thiệp với nhà Thanh (Trung Quốc). Chuyến đi sứ này đã được ông ghi lại trong tập thơ "Đi sứ cảm tác" gồm 18 bài bằng chữ nôm. Ông thông thạo cả chữ Hán lẫn chữ Quốc ngữ, nhưng ông viết chữ Quốc ngữ khi sang nước người đã chứng tỏ ông muốn đề cao tinh thần tự tôn dân tộc.

Trịnh Hoài Đức còn là một cây bút viết rất khỏe và để lại cho đời nhiều tác phẩm văn học như: "Gia Định thành thông chí"; "Cấn Trai thi tập", "Gia Định Tam gia" (3 nhà văn hóa lớn ở xứ Gia Định bấy giờ. Ngoài Trịnh Hoài Đức còn có Lê Quang Định và Ngô Nhân Tịnh), "Thoái thực trung biên tập", "Minh Bột di ngư", "Quan quang tập'', "Khả dĩ tập", "Tự truyện", "Lịch đài kỷ nguyên", "Khương Tế lục"...

Có lẽ nổi tiếng hơn cả trong di cảo văn chương của Trịnh Hoài Đức là tác phẩm "Gia Định thành thông chí" được bao thế hệ người đọc yêu mến. Các nhà sử học coi đây là sách gối đầu giường mỗi khi nghiên cứu về đất phương Nam vào lúc "từ độ mang gươm đi mở cõi, trời Nam thương nhớ đất Thăng Long". Ông viết về xứ Gia Định cách đây gần 200 năm với con mắt của một sử gia có tài. Sách ghi lại mọi điều về xứ Gia Định, nơi ông từng làm Tổng trấn. Sách hay đến nỗi sau khi viết xong, dâng vua Minh Mạng trong dịp vua xuống chiếu cầu sách cũ, đã được vua khen và ban tặng. Vài chục năm sau, một học giả người Pháp là ông Aubaret thấy sách có giá trị đã dịch sang tiếng Pháp. Sau đó, sách lại được nhiều người viết sử ở Nam bộ trích dẫn, dịch. Đến năm 1998, nhà xuất bản Giáo dục mới in lại bản dịch và Giáo sư Đào Duy Anh hiệu đính, được coi là bản hoàn chỉnh nhất.

Lần giở từng trang của "Gia Định thành thông chí" mới thấy cái chất sống động của xã hội miền Nam ở đầu thế kỷ 19 với các phong tục tập quán của người Việt, người Hoa, người Khmer cùng chung sức khai phá vùng đất đồng bằng sông Sài Gòn, sông Đồng Nai một thuở. Trịnh Hoài Đức để tâm hơn khi viết về xứ Nông Nại (nay là Cù Lao Phố) và thành phố Biên Hòa, quê mẹ của ông. Tác phẩm còn khảo tả khá kỹ các sản vật của xứ Đồng Nai, Gia Định, các núi sông, khí hậu, việc thành lập các trấn sở và thành trì cũng như tính cách rất riêng của con người Nam bộ.

Sau 40 năm làm quan dưới triều Nguyễn, Trịnh Hoài Đức luôn tận trung với vua. Ông là người tài lại gặp lúc các vị vua đầu triều Nguyễn trọng dụng nên đã phát huy hết khả năng của mình trong khá nhiều trọng trách vua giao. Tuy quyền cao, chức trọng, nhưng ông vẫn sống cuộc đời thanh liêm trong sáng. Sách "Đại Nam liệt truyện" do các sử gia triều Nguyễn ca ngợi ông: "Đức không có nhà riêng, vua cho 3.000 quan tiền và gỗ, gạch ngói, cho làm nhà để làm chỗ nghỉ ngơi tắm gội. Đức bèn làm vườn quỳ ở phía ngoài cửa Đông. Rồi lại kiêm lĩnh Thượng thư Bộ Lễ". Làm đến Thượng thư 4 bộ, mà ông không tơ hào chút nào của công. Không nhà riêng, vua thương tình mới xây nhà cho. Thật là một tấm gương sáng về liêm khiết muôn đời vậy. Triều Nguyễn cũng không phụ lòng công bộc của Trịnh Hoài Đức. Khi ông mất vào tuổi 61, Hoàng đế Minh Mạng đã khóc xót thương: "Trẫm nghe tin không ngờ nước mắt nhỏ xuống, bèn sai nghỉ triều 3 ngày và hậu ban cho sa, gấm, trừu, đoạn, tiền, gạo, dầu đèn; tặng Thiếu phó Cần chính điện Đại học sĩ, cho tên thụy là Văn Khúc; cho một tế đàn. Ngày đưa về chôn sai Hoàng tử Miên Hòa đến nhà khâm mạng, ban cho rượu, điển lệ cấp tuất rất hậu; các bày tôi không ai sánh kịp. Đám tang của Trịnh Hoài Đức đến Gia Định, Tổng trấn là Lê Văn Duyệt thân hành đi viếng, nói với người rằng: Hiệp biện họ Trịnh là người đáng khen đời nay, được thấy tôn trọng như thế".

Để làm nên một Trịnh Hoài Đức nổi danh, có lẽ ông có những đức tính tuyệt vời mà không bề tôi triều Nguyễn nào sánh được: "Đức là người cẩn thận, phong độ, trầm tĩnh, nghiêm chỉnh, học vấn rộng rãi, nghị luận thường giữ đại thể" (Đại Nam liệt truyện).

Trịnh Hoài Đức còn là người con có hiếu. Trong một bài thơ, ông da diết nhớ mẹ:

"Ngay thảo tưởng rồi sa nước mắt

Công danh nghĩ lại đổ mồ hôi

Quân thân tuy cách lòng đâu cách

Trọn đạo con là trọn đạo tôi".

Năm lên 10 tuổi, mồ côi cha, ông đã theo mẹ vào sống ở Gia Định. Mẹ ông là một cô gái Việt, quê ở làng Bình Trước, Biên Hòa (nay thuộc Khu phố 3, phường Trung Dũng). Gắn bó với quê mẹ nhiều năm, trước khi mất, ông có tâm nguyện được đưa linh cữu về quê mẹ chôn cất. Ngày nay, mộ ông vẫn còn, người dân quen gọi là "Lăng Ông". Ông đã trở về với dân dã, ngôi mộ đơn sơ xây bằng đá ong. Tuy nhiên, sự nổi tiếng của ông đã được trường Viễn Đông Bác cổ xếp mộ Trịnh Hoài Đức là di tích quý giá vào năm 1938. Ngày nay, ngôi mộ đã được tôn tạo đẹp đẽ và đã được Bộ Văn hóa, Thông tin, Thể thao và Du lịch xếp hạng di tích lịch sử. Cuộc đời và sự nghiệp của Trịnh Hoài Đức khá hoàn hảo. Xứ sở Biên Hòa, Đồng Nai đã sinh ra Trịnh Hoài Đức - một danh tướng, Thượng thư của 4 bộ triều Nguyễn, một nhà thơ, một nhà văn, một nhà sử học đại tài.