Nguyên nhân gây chuột rút có thể là những rối loạn thần kinh, nhưng phổ biến hơn cả là những rối loạn ngay tại vùng cơ bắp. Sự tích luỹ lâu dài các chất thải (như axit lactic) được tiết ra sau một nỗ lực căng thẳng kéo dài của cơ, kết hợp với tình trạng lưu thông máu kém tạo ra sự co thắt cơ ngoài ý muốn, gây đau đớn.

Sự co thắt bất thường này hay xảy ra ở một cơ hoặc một nhóm cơ, chủ yếu là nhóm cơ trong. Chúng thường kéo dài khoảng vài chục giây, đôi khi lâu hơn. Khi cơ thể hoạt động quá sức, khi bị lạnh và mệt, hiện tượng chuột rút dễ xảy ra. Các chứng viêm động mạch, hạ natri hoặc canxi máu, mất nước… cũng có thể dẫn đến tình trạng này.