Ở miền Bắc, 20 vạn quân Tưởng Giới Thạch (Trung Hoa) kéo vào để tước vũ khí quân Nhật và âm mưu lật đổ chính quyền cách mạng Việt Nam. Ở miền Nam, quân đội Anh vào giải giáp quân đội Nhật nhưng đã giúp cho quân Pháp quay lại xâm lược Việt Nam. Ngày 23-9-1945, thực dân Pháp cho quân tiến đánh Nam Bộ của Việt Nam. Nhà nước Việt Nam dân chủ cộng hòa non trẻ và toàn thể dân tộc Việt Nam đã phải chống lại cuộc xâm lăng lần thứ hai của thực dân Pháp. Đó là cuộc kháng chiến chính nghĩa, tiếp tục hoàn thành triệt để sự nghiệp giải phóng dân tộc và bảo vệ độc lập, chủ quyền, thống nhất và toàn vẹn lãnh thổ của Tổ quốc. Cùng với động viên toàn dân kiên trì kháng chiến, tổ chức và lãnh đạo kháng chiến lâu dài, phát động phong trào “Nam tiến” để phát huy sức mạnh cả nước chi viện cho Nam Bộ, Đảng và Chủ tịch Hồ Chí Minh chỉ đạo việc củng cố chính quyền, bài trừ nội phản, cải thiện đời sống nhân dân. 
Về nội chính, “xúc tiến việc đi đến Quốc hội để quy định Hiến pháp, bầu Chính phủ chính thức”. Mặt khác, Đảng chú trọng lãnh đạo đấu tranh ngoại giao, triệt để lợi dụng mâu thuẫn trong hàng ngũ kẻ thù, thực hành nhân nhượng có nguyên tắc. “Một là, thuật ngoại giao là làm cho nước mình ít kẻ thù và nhiều bạn đồng minh hơn hết; hai là, muốn ngoại giao được thắng lợi là phải biểu dương thực lực”(1).
Về xây dựng chính quyền, Đảng chủ trương chấn chỉnh lại các Bộ, cải tổ Chính phủ. “Chiểu theo tinh thần bản Dự thảo Hiến pháp mới và nhu cầu của tình thế mà ban hành những Sắc lệnh để mang lại ngay những tự do và hạnh phúc thực tế cho nhân dân, trong phạm vi điều kiện cụ thể của hoàn cảnh cho phép”(2). Giải quyết hợp lý vấn đề ruộng đất và thuế khóa. Trừng trị bọn phản quốc. Cử phái viên của Chính phủ, Nam Bộ và Trung Bộ để chỉ huy kháng chiến. Cải cách chính quyền nhân dân ở địa phương. Từ tháng 9-1945 đến tháng 3-1946, Đảng và Chủ tịch Hồ Chí Minh chủ trương hòa hoãn, nhân nhượng với quân đội của chính quyền Tưởng Giới Thạch ở miền Bắc, để tập trung chống xâm lược của Pháp ở miền Nam. Cuộc Tổng tuyển cử ngày 06- 01-1946 đã bầu ra Quốc hội khóa I. Ngày 02-3-1946, Quốc hội khóa I, Kỳ họp thứ nhất đã thành lập Chính phủ chính thức, khẳng định cơ sở thực tế và pháp lý của Nhà nước cách mạng Việt Nam. Từ tháng 3-1946, với chủ trương hòa để tiến, Đảng và Chủ tịch Hồ Chí Minh phải nhân nhượng với thực dân Pháp, ký với Pháp bản hiệp định sơ bộ 06-3-1946 trên cơ sở đồng ý cho quân Pháp ra miền Bắc thay quân Tưởng, thúc đẩy nhanh quân Tưởng rút về nước và Pháp phải công nhận Việt Nam là quốc gia tự do có Chính phủ, Nghị viện, quân đội và tài chính riêng. Tiếp tục và kiên trì đấu tranh ngoại giao, tháng 4-1946 đã diễn ra Hội nghị trù bị ở Đà Lạt để chuẩn bị cho cuộc đàm phán chính thức giữa Việt Nam dân chủ cộng hòa và Pháp. 
Khi thực dân Pháp không đáp lại mong muốn hòa bình, hữu nghị và hợp tác của Chính phủ và nhân dân Việt Nam, Đảng và Chủ tịch Hồ Chí Minh đã phát động toàn quốc kháng chiến chống thực dân Pháp xâm lược và đề ra đường lối kháng chiến, động viên toàn dân chủ động đối phó với chiến tranh xâm lược quy mô lớn của thực dân Pháp. Ngày 19-10-1946 đã diễn ra Hội nghị quân sự toàn quốc của Đảng. Tháng 11-1946, Chủ tịch Hồ Chí Minh viết tài liệu Công việc khẩn cấp bây giờ, chuẩn bị lực lượng về mọi mặt, động viên nhân dân và bộ đội:Cố rán sức qua khỏi mùa đông lạnh lẽo, thì ta sẽ gặp mùa xuân. Kỳ họp thứ hai Quốc hội khóa I họp tại Hà Nội từ ngày 28-10 đến ngày 09-11-1946 đã lập Chính phủ mới và thông qua Hiến pháp dân chủ đầu tiên của Nhà nước cách mạng. Quốc hội đã quyết định Quốc kỳ là cờ đỏ sao vàng 5 cánh, Quốc ca là bài Tiến quân ca, Thủ đô là Hà Nội. Chính phủ mới tổ chức, điều hành kháng chiến và kiến quốc theo đường lối của Đảng và theo Hiến pháp. Ngày 12-12-1946, Trung ương Đảng ra chỉ thị Toàn dân kháng chiến, xác định rõ mục đích của kháng chiến là đánh thực dân phản động Pháp giành thống nhất và độc lập; nêu rõ tính chất kháng chiến: Toàn dân, toàn diện, trường kỳ. Chỉ thị nêu rõ cách đánh du kích, vận động chiến, vừa đánh vừa phát triển lực lượng, xác định các giai đoạn phát triển của kháng chiến, chương trình kháng chiến và cơ quan chỉ đạo kháng chiến. Đêm 19-12-1946, Chủ tịch Hồ Chí Minh ra Lời kêu gọi toàn quốc kháng chiến. Đó là những văn kiện quan trọng nêu bật đường lối và quyết tâm kháng chiến ở thời điểm có tính bước ngoặt của cách mạng. 
Cuộc chiến đấu ác liệt 60 ngày đêm chống quân Pháp ở Thủ đô Hà Nội (19-12-1946 đến 17-02-1947) thể hiện ý chí, quyết tâm kháng chiến với tinh thần “quyết tử cho Tổ quốc quyết sinh” và sự phát triển sinh động, sáng tạo của chiến tranh nhân dân Việt Nam. Cuộc chiến đấu đã kìm chân địch trong thành phố, tạo điều kiện cho đồng bào tản cư và các cơ quan lãnh đạo chuyển ra ngoại thành. Chủ tịch Hồ Chí Minh quyết định cơ quan lãnh đạo của Đảng, Chính phủ chuyển lên Việt Bắc. Ngày 17-02-1947, bộ đội rút khỏi nội thành Hà Nội để tiếp tục kháng chiến lâu dài. Ngày 02-4-1947, Chủ tịch Hồ Chí Minh lên tới Tuyên Quang và trở lại Tân Trào - vùng căn cứ cách mạng từ trước Cách mạng Tháng Tám 1945. Tân Trào (Tuyên Quang) và Định Hóa (Thái Nguyên) trở thành thủ đô của cuộc kháng chiến.
Từ thực tiễn của kháng chiến, Đảng không ngừng bổ sung và phát triển đường lối kháng chiến. Năm 1947 đến 1950, Trung ương Đảng, Chủ tịch Hồ Chí Minh có nhiều chỉ thị quan trọng chỉ đạo kháng chiến trên tất cả các lĩnh vực quân sự, chính trị, kinh tế, văn hóa, chú trọng vừa kháng chiến, vừa kiến quốc. Củng cố và phát triển chế độ dân chủ nhân dân với vai trò lãnh đạo của Đảng, sự tổ chức của chính quyền Nhà nước cách mạng, xây dựng, phát triển quân đội nhân dân, công an nhân dân - những lực lượng trọng yếu của Nhà nước cách mạng do Đảng và Chủ tịch Hồ Chí Minh lãnh đạo. Tháng 3-1948, Chủ tịch Hồ Chí Minh nêu rõ 6 điều về tư cách người công an cách mệnh. Cũng thời gian đó, Chủ tịch Hồ Chí Minh quyết định phong quân hàm Đại tướng cho đồng chí Võ Nguyên Giáp và quân hàm cấp tướng cho 10 đồng chí khác. Xây dựng, phát triển Mặt trận Việt Minh - Liên Việt để tập hợp đoàn kết toàn dân tộc. Bộ máy Chính phủ, kháng chiến và chính quyền các cấp được xây dựng, củng cố vững mạnh ở căn cứ địa và vùng tự do. Kiên quyết chống chính quyền bù nhìn Bảo Đại và phá chính quyền địch ở cơ sở trong vùng địch tạm chiếm (phá tề).  
Sự nghiệp kháng chiến toàn dân, toàn diện phát triển mạnh mẽ, Đảng và Chủ tịch Hồ Chí Minh quyết định triệu tập Đại hội lần thứ hai của Đảng. Đại hội họp từ ngày 11 đến 19-2-1951 tại xã Kim Bình, huyện Chiêm Hóa, tỉnh Tuyên Quang, hoàn chỉnh đường lối kháng chiến, thông qua Cương lĩnh mới nhằm hoàn thành giải phóng dân tộc, phát triển dân chủ nhân dân, tiến tới chủ nghĩa xã hội; xây dựng Đảng cách mạng riêng ở mỗi nước Việt Nam, Lào, Campuchia. Đó là Đại hội có ý nghĩa quyết định đưa kháng chiến đến thắng lợi và tổng kết những vấn đề quan trọng về lý luận và thực tiễn của cách mạng dân tộc dân chủ nhân dân và chiến tranh nhân dân Việt Nam. 
Đại hội II của Đảng nhấn mạnh yêu cầu xây dựng chính quyền mạnh mẽ, sắc bén. “Một chính quyền cách mạng phải mạnh. Sức mạnh của nó là sức mạnh của nhân dân. Lúc nào nhân dân yêu mến chính quyền của mình, hy sinh chiến đấu cho chính quyền ấy thì chính quyền ấy mới mạnh. Muốn như thế thì trước tiên chính quyền ấy phải thiết thực bênh vực quyền lợi cho nhân dân về mọi mặt chính trị, kinh tế, văn hóa, xã hội… Nhờ đó, nhân dân Việt Nam coi chính quyền là ruột thịt của mình. Chúng ta kháng chiến thắng lợi là nhờ đó”(3). Với đường lối và sự lãnh đạo, chỉ đạo đúng đắn, với sức mạnh của chiến tranh nhân dân, quân đội và nhân dân Việt Nam đã thắng lớn trong chiến dịch Hòa Bình (10-12-1951 đến 25-2-1952). Tiếp đó giành thắng lợi trong chiến dịch Tây Bắc (14-10 đến 10-12-1952). Giành thắng lợi trên các chiến trường phối hợp khác. Thắng lợi đó đã làm phá sản kế hoạch chiến tranh Dellatre De Tassigny (1951) của thực dân Pháp với sự can thiệp mạnh mẽ của Mỹ.