Trước sự đau thương và mất mát của quê hương, đã thúc đẩy các tầng lớp nhân dân trong huyện tham gia kháng chiến chống thực dân Pháp, trong đó có chị Võ Thị Sáu; cuộc đời chị Sáu gắn bó cách mạng kể từ đó. Năm 1947, lúc 14 tuổi Sáu vừa làm nhiệm vụ mua hàng, vừa làm nhiệm vụ giao liên để nắm tình hình địch và làm mật hộ viên công an xung phong Đất Đỏ. Tuy còn nhỏ tuổi nhưng chị rất mưu trí, lanh lẹ và chị luôn hoàn thành nhiệm vụ được phân công.

Năm 1949, chị đã trở thành người đội viên công an xung phong Đất Đỏ. Chị đã dũng cảm, sáng tạo và luôn hoàn thành nhiệm vụ người chiến sĩ công an xung phong, tham gia nhiều trận chiến đấu để bảo vệ quê hương, trong đó nổi bật nhất là trận đánh diệt tên cai tổng nổi tiếng ác ôn ở Đất Đỏ vào năm 1949 và dùng lựu đạn phá cuộc mít tinh tuyên truyền do Pháp thực hiện tại huyện. Vì vậy, bọn thực dân Pháp vô cùng lo sợ và căm tức đối với hoạt động của đội công an xung phong mà tiên phong là chị Võ Thị Sáu, nên từ đó, bọn chúng ra sức truy lùng ráo riết.