Bệnh dịch hạch xảy ra chủ yếu ở loài gặm nhấm hoang dã (ví dụ như chuột, chuột, sóc, chó dại) và được truyền từ loài gặm nhấm sang người bằng vết cắn của một con bọ chét. Bệnh dịch hạch cũng có thể lây lan qua tiếp xúc với chất lỏng hoặc mô của động vật bị bệnh. Sự lây truyền từ người sang người xảy ra khi hít phải các giọt từ những bệnh nhân bị nhiễm trùng phổi (thể viêm phổi), rất dễ lây. Ở những vùng lưu hành đặc biệt ở Hoa Kỳ, một số trường hợp có thể là do vật nuôi hộ gia đình, đặc biệt là mèo (bị nhiễm bệnh do ăn thịt gặm nhấm). Truyền từ mèo qua bọ chét bọ chét hoặc, nếu con mèo có viêm phổi, đường lây qua giọt nhỏ do hít phải. Bệnh dịch hạch thể phổi cũng có thể lây truyền qua phơi nhiễm trong phòng thí nghiệm hoặc lan truyền qua dạng phun như hành động khủng bố sinh học.

Các vụ dịch lớn của con người (ví dụ như cái chết đen của thời Trung Cổ, một vụ dịch ở Mãn Châu năm 1911) đã xảy ra. Gần đây, bệnh dịch hạch xảy ra không thường xuyên hoặc lẻ tẻ. Vụ bùng phát dịch bệnh liên quan đến chuột ở Mỹ diễn ra ở Los Angeles trong những năm 1924-1925. Kể từ đó, > 90% bệnh dịch hạch ở Hoa Kỳ đã xảy ra ở vùng nông thôn hoặc vùng bán cầu ở Tây Nam, đặc biệt là ở New Mexico, Arizona, California và Colorado