Cuộc khởi nghĩa nổ ra trong hoàn cảnh: Đầu thế kỉ I, nước ta bị nhà Hán đô hộ. Thái thú quận Giao Chì là Tô Định nổi tiếng tham lam, tàn bạo. Hai chị em là Trưng Trắc, Trưng Nhị. Sinh ra và lớn lên trong cảnh nước mất nhà tan, hai chị em sớm có lòng căm thù quân xâm lược. Trưng Trắc cùng chồng là Thi Sách liên kết với các thủ lĩnh khác chuẩn bị cùng nổi dậy. Chính lúc đó, Thi Sách bị Tô Định bắt và giết hại. Hai Bà Trưng càng quyết tâm khởi nghĩa để đền nợ nước, trả thù nhà.

Mùa xuân năm 40, tại cửa sông Hát (Hát Môn, Hà Tây, nay là Hà Nội), Hai Bà Trưng phất cờ khởi nghĩa. Nghĩa quân nhanh chóng làm chủ Mê Linh. Từ Mê Linh, nghĩa quân tiến xuống đánh chiếm cổ Loa (Đông Anh, Hà Nội) ; rồi từ Cổ Loa, tấn công Luy Lâu (Thuận Thành, Bắc Ninh), trung tâm của chính quyền đô hộ. Bị đòn bất ngờ, quân Hán không dám chống cự, bỏ hết của cải, vũ khí, lo chạy thoát thân. Tô Định sợ hãi đã cắt tóc, cạo râu, mặc giả thường dân, lẩn vào đám tàn quân trốn về Trung Quốc.

Trong vòng không đầy một tháng, cuộc khỡi nghĩa hoàn toàn thắng lợi.