Bà Huyện Thanh Quan là người phường Hồ Tây (nay là phường Quảng An, quận Tây Hồ), Hà Nội. Cha bà là Nguyễn Lý (1755-1837), đỗ thủ khoa năm 1783, đời vua Lê Hiển Tông.
Bà là học trò của danh sĩ Phạm Quý Thích (1760-1825), và là vợ của Lưu Nghị (1804-1847), người làng Nguyệt Áng, huyện Thanh Trì, tỉnh Hà Đông (nay thuộc Hà Nội). Ông đỗ cử nhân năm 1821 (Minh Mạng thứ 2), từng làm tri huyện Thanh Quan (nay là huyện Thái Thụy, tỉnh Thái Bình), nên người ta thường gọi bà là Bà Huyện Thanh Quan. Chồng bà làm quan trải đến chức Bát phẩm Thư lại bộ Hình, nhưng mất sớm (43 tuổi).
Dưới thời vua Minh Mạng, bà được mời vào kinh giữ chức Cung Trung Giáo Tập để dạy học cho các công chúa và cung phi.
Khoảng một tháng sau khi chồng mất, bà lấy cớ sức yếu xin thôi việc, rồi dẫn bốn con về lại Nghi Tàm và ở vậy cho đến hết đời.
Không biết rõ chính xác về thời gian sống của bà nhưng theo nhiều tư liệu ghi chú là bà sinh năm 1805 và mất năm 1848 ở tuổi 43. Mộ bà được đặt bên bờ Hồ Tây (Hà Nội), nhưng sau này sóng gió đã làm sạt lở không còn tăm tích.