Tháng 7/1784, mượn cớ giúp Nguyễn Ánh chống Tây Sơn, khoảng 50.000 quân Xiêm và hơn 300 chiến thuyền do Chiêu Tăng, Chiêu Sương, Sa Uyển, Chiêu Chuỳ Biện chỉ huy cùng 3.000 đến 4.000 quân Nguyễn Ánh theo 2 đường thuỷ bộ tiến vào Kiên Giang. Cuối năm 1784, quân Xiêm - Nguyễn chiếm được một số vùng đất phía Tây Gia Định, đóng quân ở căn cứ Trà Tân (nay thuộc tỉnh Tiền Giang) để chuẩn bị đánh thành Mỹ Tho và Gia Định. Tháng 1/1785, Nguyễn Huệ đưa 20.000 quân thuỷ bộ từ Quy Nhơn vào Gia Định. Không chủ trương phòng thủ Gia Định đang bị uy hiếp, Nguyễn Huệ đưa quân lên Mỹ Tho quyết chiến với quân Xiêm. Trong những ngày đầu, Nguyễn Huệ dùng lực lượng nhỏ thăm dò, nghi binh, cử người mang của cải cầu hoà với Chiêu Tăng nhằm tạo sự chủ quan, gây chia rẽ nội bộ và dụ quân Xiêm - Nguyễn sớm tiến đánh Mỹ Tho. Đoạn sông Mỹ Tho từ Rạch Gầm đến Xoài Mút (khoảng 6-7 km) được chọn làm nơi quyết chiến. Rạng sáng ngày 19/1/1785, Chiêu Tăng chỉ huy toàn bộ lực lượng theo đường thuỷ, đẩy quân Nguyễn đi trước, tiến đánh thành Mỹ Tho. Khi hầu hết thuyền quân Xiêm - Nguyễn lọt vào trận địa phục kích tại Rạch Gầm - Xoài Mút, quân Tây Sơn dùng pháo đặt trên thuyền, trên bờ và cù lao Thới Sơn bắn áp đảo, đồng thời thuỷ binh từ các nhánh sông tiến ra và từ Mỹ Tho kéo lên chặn đầu, khoá đuôi, đánh tạt sườn. Bộ binh Tây Sơn đón lõng diệt tàn quân chốn chạy trên bờ. Kết quả toàn bộ chiến thuyền và phần lớn quân Xiêm - Nguyễn bị diệt. Chiêu Tăng, Chiêu Sương cùng vài nghìn quân sống sót mở đường máu rút về Xiêm. Nguyễn Ánh ở phía sau vội quay lại lui trốn sang Xiêm. Chỉ một trận quyết chiến chiến lược, Nguyễn Huệ đã đập tan ý đồ bán nước của Nguyễn Ánh cùng âm mưu xâm lược của quân Xiêm

Trận Rạch Gầm - Xoài Mút là một trong những trận thủy chiến lớn nhất và lừng lẫy nhất trong lịch sử chống ngoại xâm của dân tộc ta.

Trận đánh diễn ra trên một đoạn sông Mỹ Tho vào lúc trời còn chưa sáng, ánh lửa đom đóm còn lập lòe trên những cây bần ven sông nhô ra mặt nước như một câu ca dao dân gian đã diễn tả:

Bần gie lửa đóm sáng ngời, Rạch Gầm soi dấu muôn đời uy linh

Và trận đánh kết thúc rất nhanh chóng trong ngày hôm đó, ngày 19 tháng 1 năm 1785. Chỉ trong khoảng một ngày, khoảng 2 vạn quân Tây Sơn đã giao chiến và đánh tan tành hơn 5 vạn quân Xiêm - Nguyễn, tiêu diệt gần 4 vạn quân Xiêm và hàng nghìn quân Nguyễn.