Ông xuất thân trong một gia đình chài lưới ở hạ lưu sông Vàm Cỏ, năm 1861, hưởng ứng lịch Cần Vương chống Pháp, ông chiêu mộ một số đông nông dân nổi dậy đánh phá các đồn Pháp ở các vùng thuộc phủ Tân An. Lập được nhiều chiến công nên được triều đình Huế phong chức Quản cơ.

Nghĩa quân dưới quyền lãnh đạo của ông gồm một số nhà yêu nước: Nguyễn Văn Điền (hay Điền), Nguyễn Học, lương thân Hồ Quang…tổ chức cuộc phục kích đốt tàu L’Esperance của Pháp trưa ngày 10-12-1861 tại vàm Nhật Tảo.

Sau đó, ông tiếp tục chiến đấu qua lại trên địa bàn Gia Định, Biên Hòa. Sau khi ba tỉnh miền đông Nam Bộ mất (hòa ước Nhâm Tuất 1862) ông được phong làm Lãnh binh. Năm 1861 ông lại được triều đình phong chức Hà Tiên thành thủ úy để trấn giữ đất Hà Tiên.

Sau khi thành Hà Tiên thất thủ, ngày 23-6-1867, ông rút quân về Rạch Giá tiếp tục cuộc chiến đấu, lập căn cứ ở Hòn Chồng. Ngày 16-6-1868 ông cho quân đánh úp đồn Kiên Giang (nay là thị xã Rạch Giá) tiêu diệt địch và làm chủ tình hình được tài liệu. Giặc Pháp phản công, ông rút ra đảo Phú Quốc lập căn cứ nhằm chống giặc lâu dài. Pháp phải huy động một lực lượng hùng hậu đến bao vây và tấn công đảo. Đến tháng 10-1868, để bảo đảm lực lượng nghĩa quân và nhân dân trên đảo, ông tự ra nộp mình cho giặc bắt. Chúng nhiều lần dụ dộ, mua chuộc nhưng ông không ra đầu hàng.

Sau đó, ông bị giải về Sài Gòn, viên thống soái Nam Kì lúc đó vừa dụ hàng, vừa hăm dọc, ông trả lời: “ Thưa Pháp soái, chúng tôi chắc rằng lúc nào ngài trừ cho hết cỏ trên mặt đất thì chừng đó ngài mới may ra trừ tiệt được những người ái quốc của xứ sở này”.

Cuối cùng giặc Pháp đem ông ra hành hình ở chợ Rạch Giá ngày 27-10-1868, hưởng dương 31 tuổi.

Để tỏ lòng biết ơn Ông, hiện nay, nhân dân ta thờ cúng Ông ở nhiều nơi, trong đó tiêu biểu là Đền Thờ anh hùng Nguyễn Trung Trực tại Long An, Đền Thờ anh hùng Nguyễn Trung Trực tại Rạch Giá và đền thờ anh hùng Nguyễn Trung Trực tại Gành Dầu Phú Quốc.