Sau khi được giao quyền bính, Trịnh Tùng bao lần thống lĩnh binh sĩ chiến đấu với nhà Mạc vì sự nghiệp "phù Lê" của gia tộc nói riêng và quân dân theo dòng họ này nói chung. Sách Đại Việt sử ký toàn thư, Lịch sử Việt Nam ghi lại rất rõ những cuộc chiến đấu này. 23 năm "sống chết với nhà Mạc", đến năm 1593, Trịnh Tùng đã tiêu diệt được thế lực cuối cùng của dòng họ đối nghịch với nhà Lê, chiếm được kinh thành Thăng Long, trao lại cho vua Lê. "Sự nghiệp trung hưng triều Lê về cơ bản đã hoàn thành", "cuộc nội chiến Nam - Bắc triều chấm dứt", sách Lịch sử Việt Nam viết. Uy danh và quyền lực của Trịnh Tùng sau chiến thắng với nhà Mạc ngày một lớn, ông dần dần kiểm soát mọi công việc triều đình