Cá sấu thở bàng phổi, cơ thể có hai lá phổi lớn cấu tạo khá hoàn chỉnh. Để thích nghi với điều kiện sống ở tầng mặt nước hai lỗ mũi nằm ở đỉnh hàm trên của mõm, đảm bảo cho cá sấu chỉ cần đưa đầu mũi lên khỏi mặt nước đã có thể hít thở không khí bình thường. Hai lỗ mũi thông với hốc mũi nằm sâu trong họng, cuối hốc mũi có một van chắn nước có thể tự nâng lên hoặc hạ xuống, hệ thống này tách rời xoang miệng với thanh quản giúp cho cá sấu có thể bắt mồi ngay dưới nước mà nước vẫn không vào xoang khí quản.
Tim cá sấu đã có vách ngăn đầy đủ như ở động vật có vú. Nhờ có vách ngăn này máu tĩnh mạch nửa phải và máu động mạch nửa trái tâm thất được tách rời nhau, không bị pha trộn. Những lúc bị rượt đuổi hoặc cần lẩn tránh kẻ thù cá sấu thường lặn sâu dưới đáy nước, lúc này chúng có khả năng ngừng thở khoảng từ 30 đến 50 phút, đó là do có sự hỗ trợ của hệ thống tuần hoàn đã sử dụng triệt để lượng ôxygen trong máu để duy trì sự sống. Nhưng nếu vì một lí do nào đó cá sấu bị mắc kẹt dưới nước quá lâu chúng cũng sẽ bị chết ngạt.