Từ năm 1490 cho đến thế kỷ 16 kinh thành mới có nhiều thay đổi. Trong thời gian này tường hoàng thành cũng như Đại La thành luôn được xây đắp mở rộng thêm ra. Năm 1490, để đề phòng những nạn loạn đảng như Nghi Dân đang đêm trèo tường vào giết Lê Nhân Tôn ở trong cung, Lê Thánh Tôn cho xây lại Hoàng Thành mở rộng thêm 8 dặm nữa. Công việc xây dựng trong 8 tháng mới xong.

Trong Hoàng Thành Lê Thánh Tôn cũng cho xây thêm cung điện và lập vườn Thượng lâm để nuôi bách thú. Năm 1512, Lê Tương Dực giao Vũ Như Tô đứng ra trông nom việc dựng hơn 100 nóc cung điện nguy nga, lại khởi công làm Cửu Trùng Đài mà như sử cũ miêu tả là tuy chưa hoàn thành mà bóng rợp nửa hồ Tây. Năm 1514, Lê Tương Dực mở rộng Hoàng Thành thêm mấy nghìn trượng (mỗi trượng là 3m60)bao bọc cả điện Tường Quang, Quán Trấn Vũ và chùa Kim Cổ Thiên Hoa. Từ năm 1516 đén năm 1527 là năm nhà Mạc cướp ngôi nhà Lê kinh thành Thăng Long chìm trong loạn lạc. Hầu hết các cung điện kho tàng đền chùa cũng như phường phố bị thiêu đốt tàn phá nhiều lần.

Trong nửa cuối thế kỷ 16, cục diện Nam Bắc triều với một bên là nhà Mạc và một bên là Lê-Trịnh diễn ra quyết liệt với ưu thế ngày càng thuộc về phe Nam triều. Họ Trịnh lần lượt chiếm được nhiều tỉnh phía bắc như Ninh Bình, Hà Nam, Bắc Ninh… và đánh đến tận Thăng Long. Nhà Mạc phải rời bỏ kinh thành chạy lánh nạn nơi này nơi khác. Thăng Long ngày một điêu tàn. Đến năm 1585, không chịu nổi kiếp sống lưu vong trường kỳ như vậy, Mạc Mậu Hợp quyết định trở lại Thăng Long. Một đợt xây dựng đại quy mô được khởi động. Từ đó về sau cũng không có lần nào Hoàng Thành được xây dựng quy mô như thế nữa. Năm 1599 Trịnh Tùng đuổi được nhà Mạc lên Cao Bằng tiến về tiếp quản Thăng Long. Hoàng Thành được tu sửa trong một tháng để đón vua Lê ra. Rồi từ ấy trở đi những cung điện mới xây ở đều nằm trong phủ Chúa. Hoàng Thành bị bỏ hoang phế nhiều.