Trước sự xâm lược của các nước đế quốc và thái độ thỏa hiệp của triều đình Mãn Thanh, từ giữa thế kỉ XIX nhân dân Trung Quốc liên tiếp nổi dậy đấu tranh chống thực dân, phong kiến.

Mở đầu là cuộc khởi nghĩa Thái Bình Thiên quốc dưới sự lãnh đạo của Hồng Tú Toàn, nổ ra ngày 1-1-1851 ở Kim Điền (Quảng Tây), sau đó lan rộng ra nhiều địa phương khác. Đây là phong trào nông dân lớn nhất trong lịch sử Trung Quốc. Cuộc khởi nghĩa kéo dài suốt 14 năm (từ 1851-1864). Nghĩa quân đã xây dựng được chính quyền Trung ương ở Thiên Kinh (tức Nam Kinh) và thi hành nhiều chính sách tiến bộ. Lần đầu tiên trong lịch sử Trung Quốc, chính sách bình quân ruộng đất, quyền bình đẳng nam nữ…được đề ra.

Ngày 19-7-1864, được sự giúp đỡ của các nước đế quốc, chính quyền Mãn Thanh đã tấn công Thiên Kinh, đàn áp phong trào. Cuộc khởi nghĩa thất bại.

Cuối thế kỉ XIX, trong bối cảnh các nước đế quốc tăng cường xâu xé Trung Quốc, một số nhân vật thuộc giới sĩ phu Trung Quốc chủ trương tiến hành cải cách để cứu vãn tình thế. Đó là cuộc vận động Duy tân năm Mậu Tuất (1898) do hai nhà nho yêu nước Khang Hữu Vi và Lương Khải Siêu lãnh đạo, với sự đồng tình và ủng hộ của vua Quang Tự. Phong trào phát triển chủ yếu trong các tầng lớp quan lại, sĩ phu có ý thức tiếp thu tư tưởng tiên tiến mag không dựa vào lực lượng nhân dân. Vì vậy, cuộc vận động Duy tân đã nhanh chóng thất bại khi vấp phải sự chống đối mạnh mẽ của phái thủ cựu trong giai cấp phong kiến do Thái Hậu Từ Hi cầm đầu.

Ngày 21-9-1898, khi phong trào Duy tân mới diễn ra hơn 100 ngày, Thái Hậu Từ Hi làm cuộc chính biến, ra lệnh bắt vua Quang Tự, tịch thu ấn tín và xử tử những người lãnh đạo phái Duy tân; Khang Hữu Vi và Lương Khải Siêu phải ra lánh ở nước ngoài.

Gần như đồng thời với phong trào Duy tân, một cuộc khởi nghĩa vũ trang của nông dân chống đế quốc đã diễn ra ở miền Bắc Trung Quốc-phong trào Nghĩa Hòa đoàn. Bùng nổ ở Sơn Đông, phong trào nhanh chóng lan rộng ra Trực Lệ, Sơn Tây. Nghĩa quân tấn công các sứ quán nước ngoài ở Bắc Kinh. Ngay sau đó, liên quan 8 nước (Anh, Nhật Bản, Đức, Mĩ, Nga, Pháp, Áo-Hung, I-ta-li-a) tiến vào Bắc Kinh, đàn áp phong trào. Nghĩa Hòa đoàn đã chiến đấu chống xâm lăng, nhưng cuối cùng bị đánh bại vì thiếu sự lãnh đạo thống nhất, thiếu vũ khí. Nhà Mãn Thanh lại một lần nữa đầu hàng đế quốc, kí Điều ước Tân Sửu (1901), theo đó Trung Quốc phải trả một khoản tiền lớn để bồi thường chiến tranh và buộc phải để cho các nước đế quốc được quyền đóng quân ở Bắc Kinh. Với điều ước Tân Sửu, Trung Quốc đã thực sự trở thành nước nửa thuộc địa, nửa phong kiến.