Ông sinh ngày 12 tháng 12 năm 1911[1] tại xóm Gia Lạc, ven sông Hương, ngoại ô thành phố Huế.

Thuở nhỏ, ông theo học chữ Hán. Đến năm 11 tuổi, thì theo học chữ Quốc ngữ tại trường tiểu học Đông Ba và trung học (trường Pellerin của giáo hội Thiên Chúa giáo) ở Huế.

Đỗ bằng Thành chung, năm 1933, ông đi làm ở các sở tư rồi sau đó làm nghề dạy học. Thời gian này, ông bắt đầu viết văn, làm thơ và cộng tác với các báo Phong hóa, Ngày nay, Hà Nội báo, Tiểu thuyết thứ Năm, Thanh Nghị, Tinh Hoa...Sáng tác đầu tay của ông là truyện "Cha làm trâu, con làm ngựa" đăng trên Thần kinh tạp chí (1934).

Năm 1936, Thanh Tịnh cho xuất bản tập thơ Hận chiến trường.

Năm 1941, ông và hai bài thơ của ông ("Mòn mỏi" và "Tơ trời với tơ lòng") được Hoài Thanh- Hoài Chân giới thiệu trong quyển Thi nhân Việt Nam (1942).

Sau Cách mạng tháng Tám (1945), Thanh Tịnh làm Tổng thư ký Hội Văn hóa cứu quốc Trung Bộ.

Năm 1948, ông gia nhập bộ đội. Sau đó, ông tham gia phụ trách đoàn kịch Chiến Thắng của Bộ Tổng tư lệnh Quân đội nhân dân Việt Nam.

Năm 1945, ông tham gia phụ trách rồi làm Chủ nhiệm tạp chí Văn nghệ quân đội. Về sau, ông thôi làm lãnh đạo, để chuyên sáng tác.

Năm 1957, ông tham gia thành lập Hội Nhà văn Việt Nam (1957), và trở thành Ủy viên Ban chấp hành Hội khóa I, II.

Ngoài ra, ông còn là Ủy viên Liên hiệp các Hội Văn học nghệ thuật Việt Nam, và mang cấp bậc Đại tá Quân đội nhân dân Việt Nam trước khi nghỉ hưu.

Thanh Tịnh mất ngày 17 tháng 7 năm 1988 tại Hà Nội. Hiện phần mộ ông đặt tại núi Thiên Thai phía Tây thành phố Huế.