Sáng tác của Nam Cao trước Cách mạng tâp trung chủ yếu vào hai để tài chính: Người tri thức nghèo và người nông dân nghèo.

Đề tài trí thức, đáng chú ý có các truyện ngắn Giăng sáng, Đời thừa, Những truyện không muốn viết, Mua nhà, Truyện tình, Quên điều độ, Cười, Nước mắt,… và tiểu thuyết Sống mòn.

Trong những tác phẩm này, Nam Cao đã miêu tả sâu sắc tấn bi kịch tinh thần của người trí thức nghèo trong xã hội cũ, đặt ra những vấn đề có tầm triết luận sâu sắc, có ý nghĩa rất lớn vượt ra khỏi phạm vi đề tài. Họ là những trí thức có ý thức sâu sắc về giá trị sống và nhân phẩm, có hoài bão, có tâm huyết và tài năng, muốn xây dựng một sự nghiệp tinh thần cao quý, nhưng lại bị gánh nặng cơm áo gạo tiền và hoàn cảnh xã hội ngột ngạt làm cho “chết mòn”, phải sống như một kẻ vô ích, một người thừa.

Không chỉ thành công trong sáng tác về tri thức, Nam Cao còn là cây bút xuất sắc khi viết về người nông dân. Ông để lại một gia tài đồ sộ viết về cuộc sống tối tăm, số phận bi thảm của người nông dân, tiêu biểu là các tác phẩm: Chí Phèo, Lão Hạc, Dì Hảo, Lang Rận, Một bữa no, Một đám cưới, Mua danh, Trẻ con không được ăn thịt chó,…Chí phèo xứng đáng là một kiệt tác.

Viết về đề tài này, Nam Cao đã dựng lên một bức tranh chân thực vể nông thôn Việt Nam nghèo xơ xác trên con đường phá sản, bần cùng, hết sức thê thảm những năm 1940 – 1945. Ông chú ý tới những con người thấp cổ bé họng, những số phận bi thảm. Họ càng hiền lành nhẫn nhục thì càng bị trà đạp tàn nhẫn, phũ phàng. Ông đi sâu vào tình cảnh, số phận của những con người bị đọa đầy vào cảnh nghèo đói, cùng đường bị hắt hủi,..Viết về đề tài người nông dân bị đẩy vào tình trạng tha hóa lưu manh, Nam Cao đã kết án đanh thép cái xã hội tàn bạo đã hủy hoại nhân tính con người – những con người vốn có bản tính hiền lành.

Dù viết về đề tài nào thì sáng tác của Nam Cao luôn chứa đựng nội dung triết học sâu sắc, có khả năng khái quát những quy luật đời sống như vật chất, ý thức, hoàn cảnh và con người, môi trường và tính cách,…Nam Cao luôn trăn trở về vấn đề nhân phẩm, về thái độ khinh trọng đối với con người, luôn day dứt đến mức đau đớn trước tình trạng xã hội vô  nhân đạo đã đọa đày con người trong đói khổ, vùi dập ước mơ, làm chết mòn đời sống tinh thần và lẽ sống cao đẹp của họ.

Sau Cách mạng tháng Tám, Nam Cao là cây bút tiêu biểu của văn học giai đoạn kháng chiến chống Pháp (1945 -1954). Nhật ký Ở rừng (1948), truyện ngắn Đôi mắt (1948) là những tác phẩm tiêu biểu thời kỳ đầu kháng chiến.