Ngày 1-9-1858, liên quân Pháp – Tây Ban Nha gồm 16 tàu chiến được trang bị vũ khí thuộc loại hiện đại nhất, các khẩu đại bác đều là loại có sức công phá lớn và khả năng sát thương cao, mở đầu cuộc tấn công vào Đà Nẵng. Chỉ trong ngày đầu nổ súng, hầu hết những đồn phòng thủ của ta ở phía đông sông Hàn đều bị hạ. Sáng hôm sau (2-9-1858), địch tiếp tục pháo kích tấn công thành Điện Hải và đổ quân đánh chiếm khu vực phía tây. Lực lượng quân triều đình vừa đánh, vừa lui dần, lập phòng tuyến phía tây nam Hòa Vang để ngăn địch. Diễn biến của trận đánh cho thấy địch không thể phát huy được sức mạnh của binh khí kỹ thuật để tấn công ồ ạt, mà đã bị chặn ngay ở cửa biển Đà Nẵng. Đây là kết quả của sức kháng cự quyết liệt của lực lượng đồn trú dưới sự chỉ huy của một triều đình lúc đó còn toàn vẹn sinh lực, với quyết tâm cao và khối đoàn kết toàn dân. Ngoài quân chủ lực thuộc triều đình, còn có sự tham gia của lực lượng biền binh và dân binh sở tại.

Sau khi Tổng đốc Lê Đình Lý bị trúng đạn trọng thương, rồi hy sinh, Tự Đức đã cử Thống chế Chu Phúc Minh lên làm Tổng đốc quân vụ thay Lê Đình Lý. Sau đó, Tự Đức điều Nguyễn Tri Phương, võ tướng số một của ta, đang làm Kinh lược sứ Nam Kỳ ra chỉ huy mặt trận Đà Nẵng, thay cho Chu Phúc Minh. Là một võ quan có tài thao lược, ngay từ đầu Nguyễn Tri Phương đã đánh giá tình hình một cách đúng đắn và đề ra một phương lược phòng thủ và đánh địch năng động, thích hợp. Ông chủ trương không tiến công địch chính diện để tránh sức mạnh hỏa lực của địch, mà bao vây chặn địch ngoài mé biển, tăng cường phục kích địch, không cho chúng tiếp xúc với dân, thực hiện “vườn không, nhà trống”, cô lập và triệt đường tiếp tế, cung cấp lương thực tại chỗ.

Tiến thoái đều không được, Rigault de Genouilly, lúc này được phong làm Đô đốc, bèn quyết định chuyển hướng tấn công vào Gia Định. Đầu tháng 2-1859, quân Pháp chỉ để lại ở Đà Nẵng một lực lượng chiếm đóng gồm một đại đội và vài chiếc chiến hạm nhỏ do đại tá Toyou chỉ huy. Tương quan lực lượng tại Đà Nẵng lúc này đã thay đổi, tạo thế thuận lợi cho ta. Lại thêm yếu tố thời tiết và khí hậu khắc nghiệt ở nơi đây làm cho quân địch khốn đốn, gần như bị tước mất sức chiến đấu. Một chỉ huy quân Pháp ở đây đã thú nhận: “trên mảnh đất nóng cháy này, các binh sĩ của ta gục ngã, cầm không nổi khí giới”. Những toán viện binh sau đó cũng bị tiếp tục hao mòn vì bệnh dịch và khí hậu oi bức, cộng thêm sự căng thẳng thần kinh do các cuộc tập kích hàng đêm vào các cứ điểm của quân triều đình và dân binh.