Cuối năm 1959 đầu năm 1960, phong trào Đồng khởi ở miền Nam nổ ra và giành được thắng lợi to lớn. Nhận thấy chính quyền Ngô Đình Diệm không thể đối phó nổi trước làn sóng cách mạng đang dâng lên mạnh mẽ của nhân dân miền Nam, Mỹ buộc Diệm phải có một số thay đổi trong chính sách “chống Cộng”; trong đó có sự thay đổi về nhân sự trong chính phủ, mà trước hết Ngô Đình Nhu - em ruột của Diệm - phải rời khỏi chính trường. Từ sau năm 1954, tuy không giữ chức vụ chính thức trong chính quyền; nhưng trên thực tế, với vai trò cố vấn chính trị, Nhu là người thiết kế và điều hành chế độ Diệm. Hơn ai hết, Diệm biết rõ rằng, nếu loại bỏ Nhu thì sớm muộn gì “ngai vàng” của Diệm cũng bị lung lay. Cho nên, Diệm cố sống cố chết bảo vệ Nhu.
Trước tình hình đó, Mỹ tiến hành cảnh cáo Diệm thông qua việc dàn dựng một cuộc đảo chính. Ngày 11-11-1960, được Mỹ “bật đèn xanh”, đại tá Nguyễn Chánh Thi - Tư lệnh Lữ đoàn Dù quân đội Sài Gòn làm cuộc đảo chính lật đổ Diệm. Nhưng, Mỹ muốn đây chỉ là đòn răn đe đối với Diệm, nên cuộc đảo chính này bị thất bại. Điều đó chứng tỏ mâu thuẫn giữa Mỹ - Diệm ngày càng trở nên gay gắt; và kể từ đó, cuộc khủng hoảng trong nội bộ ngụy quyền đã bắt đầu xuất hiện và sau đó dẫn đến hàng loạt các cuộc đảo chính, ly khai và “thay ngựa giữa dòng” của Mỹ.
Kể từ sau Đồng khởi năm 1960, phong trào cách mạng của nhân dân miền Nam phát triển như vũ bão. Để đối phó, năm 1961, Mỹ cho tiến hành ở miền Nam chiến lược “chiến tranh đặc biệt”; và để thực hiện chiến lược này; trước hết, Mỹ cho triển khai kế hoạch Staley - Taylor, nhằm bình định miền Nam trong vòng 18 tháng, với ba biện pháp chiến lược như sau:
- Tăng cường ngụy quân do cố vấn Mỹ chỉ huy, áp dụng chiến thuật “trực thăng vận” và “thiết xa vận” nhằm tiêu diệt lực lượng võ trang cách mạng còn đang nhỏ yếu.
- Giữ vững thành thị, dập tắt các cuộc đấu tranh chính trị của quần chúng ở đô thị và tiến hành bình định vùng nông thôn bằng quốc sách “Ấp chiến lược”.
- Phong tỏa biên giới, ngăn chặn sự chi viện của miền Bắc đối với cách mạng miền Nam.
Mặc dù được quảng cáo và triển khai rầm rộ, nhưng kế hoạch Staley - Taylor bị quân dân miền Nam liên tiếp đánh bại; điển hình là chiến thắng Ấp Bắc ngày 2-1-1963 ở Tân Phú, Cai Lậy, Mỹ Tho. Đây là lần đầu tiên, ở giữa đồng bằng, quân giải phóng và du kích với lực lượng chưa tới một tiểu đoàn, trang bị kém đã đánh thắng cuộc hành quân càn quét của địch có quân số đông hơn hàng chục lần, có sức cơ động cao, có vũ khí tối tân và được sự yểm trợ mạnh về hỏa lực. Chiến thắng Ấp Bắc “báo hiệu khả năng đánh thắng những chiến thuật cơ động bằng máy bay lên thẳng và xe tăng, thiết giáp của Mỹ - ngụy; đồng thời, nêu bật sức mạnh của lực lượng đấu tranh chính trị kết hợp với đấu tranh vũ trang của quân dân miền Nam” (Báo cáo chính trị của Hội nghị lần thứ 21 Ban Chấp hành TW Đảng tháng 7-1973). Với trận Ấp Bắc “Mỹ thấy không thể thắng được ta trong chiến tranh đặc biệt” (Lê Duẩn - Bí thư thứ nhất Ban Chấp hành TW Đảng). Đồng thời, chiến thắng này cũng chứng tỏ chính quyền Diệm đã bất lực trước phong trào đấu tranh cách mạng của quân dân miền Nam.
Như vậy, sau hơn hai năm thực hiện kế hoạch Staley - Taylor, Mỹ vẫn không thể cải thiện được tình hình ở miền Nam. Mỹ cho rằng, nguyên nhân chính để dẫn tới thực trạng bi đát đó là do sự bất tài của bọn tay sai Ngô Đình Diệm. Từ đó, Mỹ vạch kế hoạch đảo chính lật đổ Diệm. Đầu tháng 8-1963, Mỹ triệu hồi đại sứ Nolting về nước; thay vào đó là “chuyên gia lật đổ” Henry Cabot Lodge. Ngày 24-8-1963, chính phủ Mỹ điện cho Cabot Lodge phải ép Diệm cách chức Nhu và đe dọa Diệm về khả năng một cuộc đảo chính sẽ diễn ra nếu Diệm không tuân phục. Lúc này, mâu thuẫn giữa Mỹ - Diệm đã trở nên không thể điều hòa được. Trong nội bộ chính quyền và quân đội Sài Gòn, mâu thuẫn cũng không thể dàn xếp được.
Ngày 1-11-1963, dưới sự giật dây của Mỹ, các tướng lĩnh của quân đội Sài Gòn do Dương Văn Minh cầm đầu đã tiến hành cuộc đảo chính, giết chết anh em Diệm - Nhu. Với cuộc đảo chính này, Mỹ hy vọng chính quyền Sài Gòn sẽ ổn định và mạnh hơn để tập trung toàn lực trong việc chống đỡ các cuộc tiến công của quân và dân miền Nam. Nhưng trái lại, tình hình ngày càng tồi tệ hơn. Bọn tay sai mới của Mỹ lại hung hăng đấu đá, tranh giành quyền lực lẫn nhau. Chính quyền Sài Gòn - công cụ chủ yếu thực hiện chiến lược “chiến tranh đặc biệt” của Mỹ - lâm vào tình trạng khủng hoảng triền miên. Từ tháng 11-1963 đến tháng 6-1965, ngụy quyền trung ương đã có hơn 10 cuộc đảo chính, chỉnh lý thanh trừng lẫn nhau
Như vậy, chiến thắng Ấp Bắc của quân dân Tiền Giang không chỉ là một thắng lợi quân sự; mà còn là một đòn “điểm huyệt” chí mạng vào sự sụp đổ của chính quyền Diệm, dẫn tới sự khủng hoảng trầm trọng của chính quyền Sài Gòn, tạo điều kiện hết sức thuận lợi cho phong trào cách mạng miền Nam phát triển liên tục và giành được những thắng lợi ngày càng to lớn.