Kháng sinh là một loại chất kháng khuẩn hoạt động chống lại vi khuẩn và là loại chất kháng khuẩn quan trọng nhất dùng trong đối phó nhiễm khuẩn. Các thuốc kháng sinh được sử dụng rộng rãi trong điều trị và phòng ngừa nhiễm khuẩn.[1][2] Chúng có thể tiêu diệt hoặc cản trở vi khuẩn sinh trưởng. Một số lượng kháng sinh hữu hạn còn có khả năng chống nguyên sinh vật.[3][4] Kháng sinh không có tác dụng chống lại virus gây các bệnh ví dụ như cảm lạnh hay cúm,[5] thuốc ức chế virus được gọi là thuốc chống virus hoặc kháng virus chứ không phải kháng sinh.

Đôi khi, thuật ngữ kháng sinh được sử dụng rộng rãi để nói đến mọi chất dùng để chống vi sinh vật, nhưng trong cách dùng y tế thông thường, kháng sinh (như penicillin) là loại được sản xuất tự nhiên (bởi một vi sinh vật chống vi sinh vật khác), trong khi kháng khuẩn không phải kháng sinh (như sulfonamide và antiseptic) là chất được tổng hợp hoàn toàn. Tuy nhiên, cả hai loại đều có chung mục tiêu là giết hoặc ngăn chặn vi sinh vật sinh trưởng và cả hai đều nằm trong hóa trị liệu kháng khuẩn. Các chất kháng khuẩn bao gồm thuốc sát khuẩn, xà phòng kháng khuẩn, chất tẩy hóa học; trong khi kháng sinh là loại kháng khuẩn quan trọng dùng chuyên biệt hơn trong y khoa[6] và đôi khi trong thức ăn chăn nuôi.

Con người đã sử dụng kháng sinh từ thời cổ đại. Nhiều nền văn minh đã vận dụng bánh mì mốc, hiệu ứng có lợi của nó được nhắc đến nhiều từ Ai Cập, Trung Hoa, Serbia, Hy Lạp, La Mã cổ đại. John Parkinson (1567–1650) là người đầu tiên ghi chép trực tiếp việc sử dụng mốc để trị nhiễm trùng. Kháng sinh đã cách mạng hóa y học trong thế kỷ 20. Alexander Fleming (1881–1955) khám phá ra penicillin ngày nay vào năm 1928 và nó đã chứng tỏ lợi ích lớn lao với việc được sử dụng rộng rãi trong thời chiến. Tuy nhiên, tính hiệu quả và dễ tiếp cận của kháng sinh cũng dẫn đến hành vi lạm dụng[7] và một số vi khuẩn đã tiến hóa kháng kháng sinh.[1][8][9][10] Do đó, Tổ chức Y tế Thế giới nhận định kháng kháng sinh là "mối đe dọa nghiêm trọng không chỉ là dự đoán cho tương lai mà nó đang xảy ra ngay lúc này, ở mọi nơi trên thế giới và có tiềm năng ảnh hưởng đến bất kỳ ai, ở bất kỳ độ tuổi nào, bất kỳ quốc gia nào".[11]

Mục lục

• 1Sử dụng trong y tế
  • 1.1Cung cấp
  • 1.2Sự phổ biến
• 2Tác dụng phụ
  • 2.1Liên hệ với béo phì
• 3Tương tác
  • 3.1Thuốc tránh thai
  • 3.2Đồ uống có cồn
• 4Dược lực
  • 4.1Liệu pháp kết hợp
• 5Phân loại
• 6Sự đề kháng
  • 6.1Sử dụng không phù hợp
• 7Lịch sử
  • 7.1Kháng sinh tổng hợp có nguồn gốc thuốc nhuộm
  • 7.2Penicillin và những kháng sinh tự nhiên khác
  • 7.3Cuối thế kỷ 20
• 8Tham khảo
• 9Đọc thêm

Sử dụng trong y tế[sửa | sửa mã nguồn]

Kháng sinh được sử dụng để điều trị hoặc phòng ngừa nhiễm trùng[12] và đôi khi là nhiễm nguyên sinh vật (metronidazole hiệu quả trong đối phó một số lượng bệnh ký sinh). Khi một dạng truyền nhiễm bị nghi ngờ là nguyên nhân gây ra bệnh tật nhưng mầm bệnh chưa được xác minh thì người ta sẽ vận dụng liệu pháp kinh nghiệm.[13] Cụ thể là cấp phát kháng sinh phổ rộng dựa vào dấu hiệu và triệu chứng biểu hiện trong lúc chờ kết quả xét nghiệm mà có thể mất vài ngày.[12][13]

Khi vi sinh vật gây bệnh đã được biết hay xác minh, các bác sĩ sẽ khởi động liệu pháp dứt điểm mà thường bao hàm việc sử dụng kháng sinh phổ hẹp. Việc lựa chọn kháng sinh sẽ còn dựa vào chi phí. Nhận biết vi sinh vật gây bệnh là vô cùng quan trọng vì điều này có thể làm giảm chi phí và tính độc của trị liệu kháng sinh, đồng thời còn làm giảm xác suất xuất hiện sự đề kháng của vi khuẩn.[13] Kháng sinh có thể được dùng trong trường hợp viêm ruột thừa cấp tính không phức tạp để tránh phải phẫu thuật.[14]

Kháng sinh có thể được dùng như một biện pháp phòng ngừa và điều này thường hạn chế ở nhóm người nguy cơ như người có hệ miễn dịch suy yếu (đặc biệt ở các ca HIV để ngăn chặn viêm phổi), người dùng thuốc ức chế miễn dịch, bệnh nhân ung thư, và người nhận phẫu thuật.[12] Sử dụng kháng sinh trong những thủ tục phẫu thuật là để giúp ngăn ngừa nhiễm trùng từ vết mổ. Kháng sinh đóng một vai trò quan trọng trong dự phòng kháng sinh nha khoa khi chúng có thể ngăn chặn vãng khuẩn huyết và viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn kéo theo. Người ta còn dùng kháng sinh để phòng nhiễm trùng ở các ca giảm bạch cầu trung tính nhất là liên hệ ung thư.[15][16]

Cung cấp[sửa | sửa mã nguồn]

Có nhiều con đường khác nhau để cung cấp kháng sinh cho cơ thể, trong đó phổ biến nhất là đường miệng (thuốc uống). Đối với những trường hợp nặng hơn, đặc biệt là nhiễm trùng toàn thân ăn sâu, kháng sinh có thể được cấp qua đường tĩnh mạch hoặc tiêm.[1][13] Ở những địa điểm nhiễm trùng dễ dàng tiếp cận, kháng sinh có thể được cấp tại chỗ dưới dạng thuốc nhỏ mắt vào kết mạc để trị viêm kết mạc hoặc thuốc nhỏ tai cho nhiễm trùng tai và những trường hợp viêm tai ngoài cấp tính. Sử dụng tại chỗ cũng là lựa chọn điều trị cho một số tình trạng da như mụn trứng cá và viêm mô tế bào.[17] Ưu điểm của cấp kháng sinh tại chỗ là lượng kháng sinh cao và duy trì tại điểm nhiễm trùng, giảm nguy cơ độc tính và cơ thể hấp thu, tổng lượng kháng sinh cần dùng ít hơn qua đó làm giảm nguy cơ dùng sai cách.[18] Sử dụng kháng sinh tại chỗ trên những kiểu vết thương phẫu thuật nhất định giúp làm giảm rủi ro nhiễm trùng tại vị trí phẫu thuật.[19] Tuy nhiên, có một số nguyên nhân tổng quan dẫn đến lo ngại về cấp phát kháng sinh tại chỗ: hấp thu kháng sinh toàn thân phần nào có thể xảy ra, định lượng kháng sinh áp dụng khó mà chính xác, và khả năng xuất hiện phản ứng quá mẫn cục bộ hay viêm da tiếp xúc.[18] Kháng sinh được khuyến cáo cung cấp càng sớm càng tốt, đặc biệt trong nhiễm trùng đe dọa tính mạng. Nhiều khoa cấp cứu tích trữ kháng sinh vì mục đích này.[20]

Sự phổ biến[sửa | sửa mã nguồn]

Hành vi tiêu thụ kháng sinh khác nhau nhiều giữa các nước. Theo báo cáo của WHO công bố năm 2018 sử dụng dữ liệu năm 2015 từ 65 nước, Mông Cổ có lượng tiêu thụ cao nhất với tỷ lệ 64,4 liều một ngày trên mỗi 1.000 cư dân, trong khi thấp nhất là Burundi với 4,4 liều. Amoxicillin và amoxicillin/clavulanic acid là những loại được dùng nhiều nhất.[21]

Tác dụng phụ[sửa | sửa mã nguồn]

Người ta luôn kiểm tra mọi tác động tiêu cực của kháng sinh trước khi phê duyệt cho sử dụng lâm sàng, khi đó kháng sinh thường được đánh giá là an toàn và dung nạp tốt. Tuy nhiên, một số kháng sinh liên hệ với phạm vi rộng những tác dụng phụ bất lợi từ nhẹ cho đến rất nặng tùy vào loại kháng sinh sử dụng, vi khuẩn mục tiêu, và bản thân người bệnh.[22][23] Tác dụng phụ có thể phản ánh dược tính hoặc độc tính của kháng sinh hoặc liên quan đến phản ứng quá mẫn hay dị ứng.[4] Tác dụng bất lợi có phạm vi từ sốt và buồn nôn đến những tình trạng nghiêm trọng hơn như viêm da ánh sáng và phản vệ.[24] Thông tin an toàn của những thuốc mới thường không đầy đủ bằng những thuốc đã được sử dụng từ lâu.[22]

Tác dụng phụ thường gặp là tiêu chảy bắt nguồn từ sự xáo trộn thành phần loài trong hệ vi sinh đường ruột, điều dẫn đến hệ quả ví dụ là vi khuẩn gây bệnh như Clostridioides difficile sinh sôi quá mức.[25] Tiếp nạp lợi khuẩn trong thời gian trị liệu kháng sinh có thể giúp ngăn ngừa tiêu chảy liên quan đến kháng sinh.[26] Kháng sinh còn có thể tác động đến hệ vi sinh âm đạo và khiến những loài men của chi Candida sinh sôi thừa thãi ở vùng âm hộ-âm đạo.[27] Tác dụng phụ bổ sung có thể đến từ sự tương tác với thuốc khác, như khả năng tổn thương gân do sử dụng quinolone kết hợp corticosteroid toàn thân.[28]

Một số loại kháng sinh còn có thể làm hại ty thể, một bào quan có nguồn gốc vi khuẩn thấy ở sinh vật nhân chuẩn, bao gồm con người. Tổn thương ty thể gây kích ứng oxy hóa trong tế bào và được đề xuất là cơ chế sinh ra tác dụng phụ từ fluoroquinolone.[29] Chúng còn được biết ảnh hưởng đến lục lạp.[30]

Liên hệ với béo phì[sửa | sửa mã nguồn]

Tiếp xúc với kháng sinh sớm trong cuộc đời có liên quan đến khối lượng cơ thể gia tăng ở người và chuột.[31] Đầu đời là giai đoạn quan trọng cho sự thiết lập hệ vi sinh đường ruột và sự phát triển trao đổi chất.[32] Chuột được áp dụng trị liệu kháng sinh liều thấp với penicillin, vancomycin, hoặc chlortetracycline có thay đổi trong năng lực trao đổi chất cùng thành phần hệ vi sinh ruột.[33] Một nghiên cứu báo cáo rằng chuột nhận penicillin liều thấp (1 μg/g trọng lượng cơ thể) gần lúc sinh và suốt quá trình cai sữa thì khối lượng cơ thể và khối lượng mỡ gia tăng, lớn nhanh hơn, và gia tăng biểu hiện gen liên quan đến sự tạo mỡ so với chuột đối chứng.[34] Ngoài ra, penicillin kết hợp với chế độ ăn nhiều chất béo còn làm tăng hàm lượng insulin lúc đói ở chuột.[34] Tuy nhiên, chưa rõ kháng sinh có gây béo phì ở người hay không. Các nghiên cứu đã tìm ra mối tương quan giữa tiếp xúc kháng sinh sớm (dưới 6 tháng) và khối lượng cơ thể gia tăng (tại 10 và 20 tháng).[35] Một nghiên cứu khác phát hiện loại kháng sinh tiếp xúc cũng quan trọng với rủi ro thừa cân cao nhất là những người tiếp nạp macrolide trong phép so sánh với penicillin và cephalosporin.[36] Vì vậy tồn tại mối quan hệ giữa tiếp xúc kháng sinh sớm trong đời và béo phì ở người nhưng đây có là quan hệ nhân quả hay không thì không rõ. Cần có sự cân nhắc giữa rủi ro này và tác dụng có lợi của điều trị chỉ định lâm sàng bằng kháng sinh ở trẻ nhỏ.[32]

Tương tác[sửa | sửa mã nguồn]
Thuốc tránh thai[sửa | sửa mã nguồn]

Có một vài nghiên cứu về việc liệu sử dụng kháng sinh có làm tăng nguy cơ thuốc tránh thai đường miệng mất tác dụng.[37] Đa số trong đó chỉ ra kháng sinh không ảnh hưởng đến thuốc tránh thai,[38] như những nghiên cứu lâm sàng ám chỉ tỷ lệ thất bại của thuốc ngừa thai gây bởi kháng sinh là rất thấp (khoảng 1%).[39] Tình huống mà có thể làm tăng nguy cơ thuốc tránh thai đường miệng mất tác dụng bao gồm không tuân thủ hướng dẫn, nôn mửa, hay tiêu chảy. Những rối loạn đường tiêu hóa hay bất ổn trong hấp thu thuốc tránh thai đường miệng ảnh hưởng đến nồng độ ethinylestradiol trong máu.[37] Phụ nữ kinh nguyệt không đều có thể gặp rủi ro thuốc thất bại cao hơn và cần được khuyên dùng các biện pháp tránh thai dự phòng trong thời gian điều trị kháng sinh đến hết một tuần sau khi ngưng. Nếu nghi ngờ bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ làm giảm hiệu quả thuốc tránh thai thì khuyến cáo phương án dự phòng.[37]

Trường hợp kháng sinh bị cho ảnh hưởng đến công dụng của thuốc tránh thai (ví dụ rifampicin), nguyên nhân có thể là men gan tăng hoạt tính thúc đẩy phá vỡ những thành phần hoạt tính của thuốc.[38] Tác động đến hệ vi sinh đường ruột mà có thể dẫn đến giảm hấp thu estrogen trong ruột kết cũng được đề xuất nhưng chưa đi đến kết luận và còn tranh cãi.[40][41] Các bác sĩ lâm sàng khuyến cáo áp dụng những biện pháp tránh thai bổ sung nếu có sử dụng kháng sinh bị nghi ngờ tương tác với thuốc tránh thai đường miệng.[38] Cần thêm những nghiên cứu về tương tác giữa kháng sinh và thuốc tránh thai đường miệng cũng như đánh giá kỹ lưỡng yếu tố nguy cơ riêng của bệnh nhân mà tiềm năng khiến thuốc mất tác dụng trước khi bác bỏ sự cần thiết của tránh thai dự phòng.[37]

Đồ uống có cồn[sửa | sửa mã nguồn]

Tương tác giữa đồ uống có cồn và những kháng sinh nhất định có thể xảy ra và gây tác dụng phụ, làm giảm tính hiệu quả của trị liệu kháng sinh.[42][43] Uống thức uống này ở mức độ vừa phải có vẻ không ảnh hưởng đến nhiều kháng sinh thông thường, nhưng có một số loại kháng sinh đặc biệt mà kết hợp với đồ uống có cồn có thể gây những tác dụng phụ nghiêm trọng.[44] Vì vậy rủi ro tác dụng phụ tiềm tàng và độ hiệu quả của kháng sinh tùy thuộc vào loại kháng sinh sử dụng.[45]

Kháng sinh như metronidazole, tinidazole, cephamandole, latamoxef, cefoperazone, cefmenoxime, và furazolidone gây phản ứng hóa học với cồn giống disulfiram và hệ quả có thể là buồn nôn, nôn mửa, khó thở.[44] Tác dụng của doxycycline và erythromycin có thể bị suy giảm.[46] Men gan, thứ phá vỡ hợp chất kháng sinh, bị biến đổi hoạt tính bởi đồ uống có cồn.[47]

Dược lực[sửa | sửa mã nguồn]

Trị liệu kháng sinh thành công đến đâu phụ thuộc vào một số yếu tố, như cơ chế phòng vệ của vật chủ, vị trí nhiễm trùng, các thuộc tính dược động và dược lực của kháng sinh.[48] Hoạt tính diệt khuẩn của kháng sinh có thể phụ thuộc vào pha sinh trưởng của vi khuẩn và thường đòi hỏi tế bào vi khuẩn đang trong quá trình phân chia và chuyển hóa.[49] Những phát hiện này dựa trên cả nghiên cứu phòng thí nghiệm lẫn điều trị thực tế.[48][50] Vì nồng độ thường xuyên ảnh hưởng đến hoạt tính của kháng sinh[51] nên việc mô tả đặc điểm trong ống nghiệm thường bao gồm xác định nồng độ ức chế tối thiểu và nồng độ diệt khuẩn tối thiểu của kháng sinh.[48][52] Hoạt tính kháng khuẩn và những thông số dược lý, dược động của kháng sinh là những yếu tố giúp dự đoán kết quả lâm sàng.[53]

Liệu pháp kết hợp[sửa | sửa mã nguồn]

Đối với những bệnh truyền nhiễm quan trọng như lao, liệu pháp kết hợp (sử dụng cùng lúc hai loại kháng sinh trở lên) được áp dụng để làm trì hoãn hoặc ngăn chặn tình trạng kháng kháng sinh. Trong nhiễm trùng cấp tính, các kháng sinh nằm trong liệu pháp kết hợp được kê nhờ tác dụng hiệp lực nhằm cải thiện kết quả điều trị do nhiều kháng sinh kết hợp cho hiệu quả cao hơn là chỉ dùng một loại.[54][55] Nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicillin có thể được chữa bằng liệu pháp kết hợp fusidic acid với rifampicin.[54] Tuy nhiên các kháng sinh còn có thể đối kháng nhau, dùng chung hai loại như thế không hiệu quả bằng một.[54] Ví dụ, chloramphenicol và tetracyclines không phù hợp đi cùng penicillin. Dẫu vậy điều này còn thay đổi tùy vào loài vi khuẩn.[56] Nhìn chung không nên kết hợp kháng sinh kìm khuẩn với kháng sinh diệt khuẩn.[54][55]

Bên cạnh kết hợp các loại kháng sinh với nhau, kháng sinh đôi khi còn được cấp cùng tác nhân điều chỉnh đề kháng. Ví dụ kháng sinh β-lactam có thể được dùng kết hợp với chất ức chế β-lactamase như clavulanic acid hay sulbactam khi bệnh nhân bị nhiễm chủng vi khuẩn sinh β-lactamase.[57]

Phân loại[sửa | sửa mã nguồn]

Kháng sinh thường được phân loại dựa vào cơ chế hoạt động, kết cấu hóa học, hay phổ hoạt động. Đa số kháng sinh nhắm đến chức năng hoặc quá trình sinh trưởng của vi khuẩn.[58] Các loại mà nhắm đến thành tế bào (penicillin và cephalosporin) hay màng tế bào vi khuẩn (polymyxin), hay cản trở enzyme vi khuẩn thiết yếu (rifamycin, lipiarmycin, quinolone, và sulfonamide) có tính diệt khuẩn. Chất ức chế tổng hợp protein (macrolide, lincosamide, và tetracycline) thì thường có tính kìm khuẩn (ngoại trừ aminoglycoside là diệt khuẩn).[59] Cách phân loại khác dựa vào đặc tính của mục tiêu. Kháng sinh "phổ hẹp" nhắm đến những loại vi khuẩn cụ thể như là gram âm hay gram dương, trong khi kháng sinh phổ rộng tác động một phạm vi rộng hơn. Sau 40 năm con người không tìm ra nhóm hợp chất kháng khuẩn mới thì đến cuối thập niên 2000 đầu thập niên 2010 đã có thêm bốn nhóm được đưa vào sử dụng lâm sàng: lipopeptide mạch vòng (như là daptomycin), glycylcycline (như là tigecycline), oxazolidinone (như là linezolid), và lipiarmycin (như là fidaxomicin).[60][61]

Sự đề kháng[sửa | sửa mã nguồn]

Ảnh hiển vi điện tử quét cho thấy bạch cầu trung tính người đang ăn Staphylococcus aureus kháng methicillin

Vi khuẩn trở nên đề kháng lại kháng sinh là hiện tượng phổ biến. Hiện tượng này thường phản ánh quá trình tiến hóa diễn ra trong thời gian trị liệu bằng kháng sinh. Chữa trị bằng kháng sinh có thể chọn lọc ra các chủng vi khuẩn có năng lực sinh lý hay di truyền ưu trội để sống sót qua những liều kháng sinh cao. Dưới những điều kiện nhất định, việc làm này có thể dẫn đến kết quả vi khuẩn đề kháng ưu tiên sinh trưởng, trong khi vi khuẩn nhạy cảm bị ức chế bởi thuốc.[62] Kháng sinh như penicillin và erythromycin từng có hiệu quả cao chống nhiều loài và chủng vi khuẩn nay đã trở nên kém hiệu quả hơn do sức đề kháng gia tăng của nhiều chủng vi khuẩn.

Sự đề kháng có thể mang hình thức làm giảm phẩm chất dược phẩm, như vi khuẩn đất làm giảm giá trị sulfamethazine tiếp xúc với sulfamethazine qua phân lợn chứa thuốc.[63] Vi khuẩn có được tính đề kháng thường nhờ thừa hưởng[64] song còn một cách khác là chuyển gen ngang. Chuyển gen ngang dễ xảy ra hơn ở những vị trí sử dụng kháng sinh thường xuyên.[65]

Kháng kháng sinh có thể áp đặt chi phí sinh học, do đó làm giảm tính thích ứng của các chủng kháng, điều giúp hạn chế sự lây lan của vi khuẩn kháng kháng sinh (ví dụ như khi không có các chất kháng khuẩn). Tuy nhiên những đột biến bổ sung có thể bù đắp cho chi phí này và hỗ trợ vi khuẩn sinh tồn.[66]

Dữ liệu cổ sinh vật cho thấy cả kháng sinh lẫn kháng kháng sinh đều là những hợp chất và cơ chế cổ xưa.[67]

Tồn tại một số cơ chế phân tử của kháng kháng khuẩn. Kháng kháng khuẩn về bản chất có thể là một phần cấu tạo gen của chủng vi khuẩn.[68][69] Ví dụ, một mục tiêu kháng sinh có thể biến mất khỏi bộ gen vi khuẩn. Sự đề kháng thu được là kết quả từ một đột biến trong nhiễm sắc thể vi khuẩn hay việc kiếm được DNA ngoài nhiễm sắc thể.[68] Vi khuẩn sinh tính kháng đã phát triển những cơ chế đề kháng mà tỏ ra tương tự hay có thể được truyền cho những chủng kháng.[70][71] Sự lan truyền tính kháng thường xảy ra thông qua truyền đột biến dọc trong quá trình sinh trưởng và bởi tái tổ hợp di truyền DNA bằng hoán đổi gen ngang.[64] Chẳng hạn gen kháng kháng khuẩn có thể được hoán đổi giữa các loài hay các chủng vi khuẩn khác nhau qua plasmid, thứ mang những gen đề kháng này.[64][72] Plasmid mang một vài gen đề kháng khác nhau có thể trao sức đề kháng chống nhiều chất kháng khuẩn.[72] Sự đề kháng chéo trước một số chất kháng khuẩn còn có thể xảy ra khi một cơ chế đề kháng do một gen đơn mã hóa truyền tính kháng nhiều hơn một hợp chất kháng khuẩn.[72]

Các chủng và loài kháng kháng khuẩn, đôi khi được gọi là siêu khuẩn, giờ góp phần vào sự trở lại của những căn bệnh mà từng có thời gian con người kiểm soát tốt. Ví dụ, sự xuất hiện của chủng vi khuẩn gây bệnh lao kháng những phép điều trị kháng sinh hiệu quả trước kia đã đặt ra những thách thức về liệu pháp. Mỗi năm ước tính có gần nửa triệu ca lao kháng đa thuốc mới xảy ra trên toàn thế giới.[73] NDM-1 là một enzyme mới được biết đã trao sức đề kháng một phạm vi rộng kháng sinh beta-lactam cho vi khuẩn.[74] Cục Bảo vệ Sức khỏe \