Đào Duy Từ là một người thông minh, học giỏi, năm 14 tuổi vào học trường của Hương cống Nguyễn Đức Khoa. Thời gian sau đó ông đi thi Hương ở Thanh Hoa, nhưng vì ông con nhà phường chèo (xướng ca vô loài) nên đã bị gạch bỏ tên, không cho vào thi. Ông buồn trở về quê nhà và căm giận chế độ vô lý của chúa Trịnh lúc bấy giờ. Thuở ấy chúa Trịnh đã từng bước lấn át quyền hành của vua Lê.

Mùa đông năm Ất Dậu (1625) Đào Duy Từ phải tìm đường trốn vào miền Nam (Xứ đàng Trong). Do đã cố công dùi mài kinh sử, học đạo Thánh hiền, nhưng vì sinh nhầm vào thời loạn nên ông cũng muốn: “Ra tay buồm lái trận cuồng phong”.

Trên đường đi vào Nam, khi đến phủ Hoài Nhân (thuộc tỉnh Bình Định ngày nay) thì tiền lương đã hết, bỗng nghe trong quán có mấy người kháo nhau rằng: Ở đây có một cụ già hào hiệp, là một điền chủ hữu danh. Biết chuyện, Đào Duy Từ liền tìm đến. Khi tiếp chuyện, cụ già thấy cử chỉ, ngôn ngữ, phong thái của Đào Duy Từ tỏ ra là người có học thức nên đón tiếp niềm nở. Nhưng khi hỏi đến tung tích thì Đào Duy Từ liền bịa ra rằng: Tôi chỉ là con của một nhà nho ở Thuận Hóa, trước được cha mẹ cho ăn học, nhưng chẳng may các cụ mất sớm, muốn đi học nữa cũng không có tiền, muốn làm nông cũng không có ruộng đất... Nay vào đây nghe cụ là một hào phú nên đến xin một chân chăn trâu sống cho qua ngày đoạn tháng. Nghe nói vậy cụ già bằng lòng ngay. Từ đó Đào Duy Từ ngày ngày dắt trâu ra đồng, thả cho chúng tự do ăn cỏ, rồi tìm chỗ thanh vắng để tiếp tục dùi mài kinh sử. Tối đến thì đọc sách, ngâm thơ.

Một hôm khi Đào Duy Từ ở ngoài đồng trở về nhà thấy quang cảnh nhộn nhịp khác thường, các danh sỹ, văn nhân ở khắp nơi đều tụ tập về. Họ cùng nhau bàn luận thơ văn, trao đổi kinh sách Thánh hiền, không khí thật sôi nổi. Đào Duy Từ thấy đây là dịp hiếm có, ông liền nấp ở một xó nhà để nghe... Có người thấy thế liền hỏi: “Anh là kẻ mục đồng, chỉ chăm lo cho tròn nhiệm vụ tôi đòi. Đây toàn là những bậc hiền nhân, quân tử cả, anh nghe chẳng khác gì như vịt nghe sấm mà thôi”.

Đào Duy Từ cười đáp: “Nho có nho quân tử, nho tiểu nhân. Kẻ chăn trâu là kẻ ăn, người ở trong nhà thật đấy, nhưng cũng có kẻ tài ba xuất chúng chứ! Hiền ngu đã không giống nhau, thì lẽ cao thấp cũng khác nhau. Tôi thấy các ngài bình luận thi ca kim cổ, tôi vô cùng thích thú. Nếu các ngài rộng lượng cho tôi được nghe thì tôi đứng đây, còn nếu không cho phép thì tôi xin xuống bếp: “Kình nghê vui thú kình nghê; Tép tôm thì chịu vui bề tép tôm”.

Quan khách nghe tên mục đồng đối đáp trôi chảy như vậy bèn hỏi thêm: “Thế theo ý anh thế nào là nhà nho quân tử, thế nào là nhà nho tiểu nhân?”

Đào Duy Từ trả lời ngay: “Nho quân tử là người trên hiểu thiên văn, dưới tường địa lý, giữa thấu việc đời, thấu đạo ngũ luân, biết cách cứu dân, giúp nước, hầu lập công danh trong một thời, lưu sự nghiệp cho hậu thế bắt chước mà tôn sùng mình, tiếng tăm lừng lẫy như Y Doãn nhà Thương, Thái Công nhà Chu, Võ Hầu nhà Hán.

Còn nho tiểu nhân là kẻ học như vẹt, tìm từng chương, dò từng câu, mua danh, cầu lợi. Khoe khoang câu văn, ngòi bút, hợm hĩnh cái giọng cười trăng, cợt gió, không thông hiểu sách Thánh hiền, đạo nghĩa vua tôi. Nếu có được bổng lộc thì cũng chỉ lo làm sao cho được no vợ, ấm con, không quản gì là tiếng tăm kẻ hại dân, mọt nước cả! Nếu những kẻ ấy may ra gặp thời vận, nắm được quyền hành trong tay mình rồi mà gặp chuyện khó khăn gì thì chỉ biết ngồi mà thở dài, thở ngắn, suy nghĩ viển vông, ngây như cái tượng gỗ, chẳng khác gì bọn An Bạo, Vương Diễn đời Tấn, Trần Cối, Giả Tử Đạo đời Tống mà thôi”.

Quan khách nghe lấy làm ngạc nhiên nhưng vẫn hỏi tiếp: “Thế anh bảo thế nào là kẻ chăn trâu tôi tớ, thế nào là người chăn trâu anh hùng?”.

Đào Duy Từ vẫn trình bày thao thao bất tuyệt: “Chăn trâu anh hùng như Ninh Thích, Điền Đan. Lúc chưa gặp thời vận thì họ tạm thời đi chăn trâu, sống cho qua ngày, đến khi có cơ hội là họ sẽ làm hưng thịnh nước Tề, nước Yên. Còn nữa, như Hứa Do chăn trâu tại nơi rừng núi mà có thể biện bạch được tất cả lẽ thịnh, suy, còn, mất. Bách Lý Hề chăn trâu ở Kẻ Hang mà biện bạch được lẽ bỉ, thái, thắng, bại, một thời lập nghiệp, muôn thuở lưu danh.

Rồi như kẻ chăn trâu tôi tớ thì xuy xuy, xuẩn xuẩn, sáng ngày chỉ biết dắt trâu ra đồng, chơi bời lêu lổng, tối về ăn cơm xong là ngủ tịt cho đến sáng, không còn biết đâu là anh em, cha mẹ, hàng xóm, nước non là gì cả”.

Bất cứ ai hỏi điều gì, tích truyện nào Đào Duy Từ đều trả lời rành mạch, thấu đáo. Tất cả quan khách đều lấy làm kính nể. Riêng đối với vị điền chủ thấy tài năng xuất chúng của Đào Duy Từ như vậy thì vui mừng vô hạn và đối đãi với Đào Duy Từ rất trọng thị. Ngày ngày họ đã cùng nhau bàn luận nghĩa lý, kinh sách của Thánh hiền rất tâm đắc.

Thời gian sau đó, vị điền chủ giới thiệu Đào Duy Từ với Khám lý Hoài Nhân Trần Đức Hòa là người có mưu trí được chúa Nguyễn Phúc Nguyên tin dùng. Trần Đức Hòa gặp hỏi, thấy Đào Duy Từ là người giỏi bèn giữ lại, gả con gái cho, phong làm Nha úy nội tín, tước lộc Khuê Hầu, coi việc quân cơ ở trong và ngoài, tham lý quốc chính.

Ngoài việc thông hiểu kinh sách Thánh hiền, Đào Duy Từ  có rất nhiều tài năng cả về văn, võ và kinh tế, chính trị. Ông còn là một nhà thơ. Nhiều người vẫn còn nhớ đến 2 bài thơ theo thể lục bát nổi tiếng là Ngọ Long cương vãn, với bài này ông tự ví mình như Gia Cát - Khổng Minh đang đợi thời để được gặp minh chủ mà giúp nước, giúp đời. Và bài Tư Dung vãn để ca ngợi cảnh đẹp cửa biển Tư Hiền của tỉnh Thừa Thiên Huế. Ông còn được coi như là một vị tổ sư của nghệ thuật hát bội (hát tuồng) với những vở diễn được nhiều người hâm mộ như Sơn hậu, Nữ tướng xuất binh...

Về kiến thức quân sự, tháng 3 năm Canh Ngọ (1630) ông khuyên chúa Nguyễn đắp lũy Trường Dục đến phá Hạc Hải để ngăn quân Trịnh ngược sông Nhật Lệ đánh vào Đàng Trong. Đến năm Tân Mùi (1631) ông lại đề nghị đắp thêm một lũy nữa, kiên cố hơn, dài 18km bắt đầu núi Đầu Mâu qua cửa biển Nhật Lệ tiến lên phía đông bắc đến làng Đông Hải với tên thường gọi là Lũy Thầy (chúa Nguyễn tôn ông làm thầy). Nhờ 2 lũy trên chúa Nguyễn ngăn được các cuộc tiến công của chúa Trịnh vào phía Nam trong một thời kỳ dài. Tháng 9 năm Canh Ngọ (1630) ông đề xuất đưa quân tiến công vào châu Nam Bố Chánh và giành được thắng lợi. Ông đã soạn ra cuốn sách Hổ trướng khu cơ để hướng dẫn quân sĩ cách bài binh bố trận, cách sử dụng và chế tác các loại vũ khí. Về kinh tế, chính trị ông đã giúp chúa Nguyễn xác định rõ chính sách ruộng đất, luật lệ thuế khóa, chấn chỉnh phong tục, nếp sống của quan lại, binh sĩ và dân cư.

Đào Duy Từ chỉ cộng sự với chúa Nguyễn có 8 năm thì qua đời ở độ tuổi 63. Trong 8 năm ngắn ngủi ấy ông đã dốc lòng giúp chúa Nguyễn được tồn tại, phát triển lên trong cuộc nội chiến Trịnh - Nguyễn để xây dựng được một bờ cõi hùng mạnh riêng ở phương Nam.

Từ công lao đóng góp của mình, ông được phong tước Lộc Khê hầu. Sau khi mất ông được thờ ở Thái miếu, được công nhận là một vị Khai quốc công thần.

Ông còn có đền thờ ở 2 nơi: Đó là tại xã Nguyên Bình, huyện Tĩnh Gia, tỉnh Thanh Hóa (quê hương ông) và thôn Cự Tài, xã Hoài Phú, huyện Hoài Nhơn, tỉnh Bình Định, và đều đã được công nhận là Di tích Văn hóa, lịch sử cấp Quốc gia.

Nhân dân ta từng đã có lời ca ngợi ông như sau:

“Thiên thu công đức Hoa trai giáp

Vạn cổ anh linh trác vĩ thần”.