Để tìm giá trị nhỏ nhất của biểu thức \( E = 4|x+2|^{20} - 51(x+4y)^{20} - 2021 \), trước tiên chúng ta cần phân tích từng thành phần trong biểu thức.

1. **Xét phần đầu tiên \( 4|x+2|^{20} \):**
- Một số mũ chẵn, do đó giá trị này không âm, và giá trị nhỏ nhất của \( |x+2|^{20} \) sẽ là 0 khi \( x = -2 \). Khi đó, \( 4|x+2|^{20} = 0 \).

2. **Xét phần thứ hai \( -51(x+4y)^{20} \):**
- Tương tự, \( (x+4y)^{20} \) cũng là một số mũ chẵn, nên giá trị του không âm. Giá trị này sẽ nhỏ nhất (cũng là 0) khi \( x + 4y = 0 \) hay \( x = -4y \).

Khi \( x = -2 \):
- Để \( x + 4y = 0 \):
\[
-2 + 4y = 0 \Rightarrow y = \frac{1}{2}
\]

Vậy ta có một bộ giá trị \( (x,y) = (-2, \frac{1}{2}) \).
Thay giá trị này vào biểu thức \( E \):
\[
E = 4|x+2|^{20} - 51(x+4y)^{20} - 2021
\]
\[
= 4|(-2)+2|^{20} - 51|(-2)+4(\frac{1}{2})|^{20} - 2021
\]
\[
= 4|0|^{20} - 51|0|^{20} - 2021
\]
\[
= 0 - 0 - 2021 = -2021
\]

**Vậy, giá trị nhỏ nhất của \( E \) là:**
\[
\boxed{-2021}
\]