Fidel Castro và Raúl Castro tập hợp 123 chiến binh Phong trào và lập kế hoạch về một cuộc tấn công vào các căn cứ quân sự. Ngày 26 tháng 7 năm 1953, quân nổi dậy thất bại khi tấn công Doanh trại Moncada tại Santiago và các doanh trại tại Bayamo. Ngày 26/7/1953 được coi là sự kiện mở đầu của Cách mạng Cuba.
Có tranh luận về số liệu chính xác về số quân nổi dậy thiệt mạng trong giao tranh; tuy nhiên, trong tự truyện của mình, Fidel Castro tuyên bố rằng có chín người thiệt mạng trong giao tranh, và thêm 56 người bị giết sau khi bị chính phủ Batista bắt giữ. Trong số những người thiệt mạng có Abel Santamaría, phó tư lệnh của Fidel Castro, nhân vật này bị hành hình cũng trong ngày 26 tháng 7. Nhiều người, trong đó có Fidel và Raúl Castro, bị bắt ngay sau đó. Trong một phiên tòa mang tính chính trị cao độ, Fidel Castro nói gần bốn tiếng nhằm bào chữa cho mình, kết thúc bằng câu "Kết án tôi không phải là vấn đề. Lịch sử sẽ giải oan cho tôi." Fidel Castro bị kết án 15 năm trong trại giam Presidio Modelo, nằm trên đảo Thông, trong khi Raúl Castro bị kết án 13 năm. Tuy nhiên, đến năm 1955, trước các áp lực chính trị, chính phủ Batista phóng thích toàn bộ tù nhân chính trị tại Cuba, trong đó có những người tấn công doanh trại Moncada. Giáo viên dòng Tên thời thiếu niên của Fidel Castro thành công trong việc thuyết phục Batista phóng thích cả Fidel và Raúl.
Ngay sau đó, anh em nhà Castro kết giao với những người lưu vong khác tại Mexico nhằm chuẩn bị cho việc lật đổ Batista, tiếp nhận huấn luyện từ Alberto Bayo- một lãnh đạo của phe Cộng hòa trong Nội chiến Tây Ban Nha. Trong tháng 6 năm 1955, Fidel Castro gặp nhà cách mạng người Argentina Ernesto "Che" Guevara, Guevara tham gia đại nghiệp của Fidel Castro. Những nhà cách mạng tự định danh là "Phong trào 26 tháng 7", nhằm ám chỉ ngày họ tấn công doanh trại Moncada vào năm 1953. Thuyền buồm Granma đến Cuba vào ngày 2 tháng 12 năm 1956, chở theo anh em nhà Castro và 80 người khác thuộc Phong trào 26 tháng 7. Họ đổ bộ tại Playa Las Coloradas, thuộc đô thị Niquero, đến chậm hai ngày so với kế hoạch do thuyền chở nặng, không giống như khi chạy thử. Điều này khiến cho hy vọng phối hợp tấn công với cánh llano của phong trào bị thất bại. Sau khi đến và rời khỏi tàu, nhóm quân nổi dậy bắt đầu lập kế hoạch tiến vào dãy núi Sierra Maestra tại miền đông nam Cuba. Ba ngày sau khi cuộc hành quân bắt đầu, quân của Batista tấn công và sát hại hầu hết những người từng đi trên Granma – dù con số tử vong chính xác còn có tranh nghị, song có không hơn 20 trong số 82 người ban đầu còn sống sau cuộc chạm trán ban đầu với quân đội Cuba và thoát được đến dãy Sierra Maestra.
Nhóm những người sống sót gồm có Fidel Castro và Raúl Castro, Che Guevara và Camilo Cienfuegos. Họ phân tán, một mình hoặc trong các nhóm nhỏ, lang thang qua các núi, tìm kiếm lẫn nhau. Cuối cùng, họ lại liên kết lại được với sự trợ giúp của những cảm tình viên nông dân, và sau đó thành lập tập thể lãnh đạo đầu não của quân du kích. Celia Sanchez và Haydée Santamaría (chị của Abel Santamaria) nằm trong số những nhà cách mạng là nữ giới đã hỗ trợ cho Fidel Castro trong núi.
Ngày 13 tháng 3 năm 1957, một nhóm cách mạng riêng biệt là Hội Đổng sự Cách mạng sinh viên (Directorio Revolucionario Estudantil) có tư tưởng chống cộng và hầu hết thành viên là sinh viên tiến hành tấn công Dinh Tổng thống tại La Habana, nỗ lực nhằm ám sát Batista và diệt trừ chính phủ. Cuộc tấn công kết thúc với thất bại hoàn toàn, lãnh đạo của tổ chức là José Antonio Echeverría thiệt mạng trong lúc đấu súng với lực lượng của Batista tại đài phát thanh của La Habana. Một nhóm những người sống sót gồm Humberto Castello, Rolando Cubela và Faure Chomon.
Sau đó, Hoa Kỳ áp đặt cấm vận đối với chính phủ Cuba và triệu hồi đại sứ của mình, làm suy yếu chính phủ hơn nữa. Sự ủng hộ của dân chúng Cuba đối với Batista bắt đầu mất dần, khi những người ủng hộ cũ hoặc gia nhập cách mạng hoặc là tách biệt với Batista. Tuy thế, Mafia và giới doanh nhân Hoa Kỳ duy trì sự ủng hộ của họ.
Chính phủ phải thường xuyên dựa vào những phương pháp tàn bạo để duy trì quyền kiểm soát của chính phủ tại các thành thị của Cuba. Tuy nhiên, trong dãy Sierra Maestra, Fidel Castro với trợ giúp của Frank País, Ramos Latour, Huber Matos, và nhiều người khác, đã tổ chức thành công các cuộc tấn công vào những đồn nhỏ của quân Batista. Che Guevara và Raúl Castro trợ giúp Fidel Castro nhằm thống nhất quyền kiểm soát chính trị của ông trong dãy núi, thường là thông qua hành hình những nhân vật bị nghi ngờ là trung thành với Batista và những đối thủ khác của Castro. Thêm vào đó, lực lượng dân quân gọi là escopeteros cũng quấy phá quân Batista tại những vùng chân núi và đồng bằng thuộc tỉnh Oriente. Lực lượng escopeteros cũng trực tiếp hỗ trợ quân sự cho quân chủ lực của Castro bằng cách bảo vệ đường tiếp tế và chia sẻ thông tin. Kết quả là dãy núi này cuối cùng rơi vào tay lực lượng của Castro.
Ngoài việc đấu tranh vũ trang, quân nổi dậy còn sử dụng biện pháp tuyên truyền để nâng cao uy thế của họ. Một đài phát thanh bí mật, gọi là Radio Rebelde (Đài Phát thanh quân nổi dậy) được thiết lập tháng 2 năm 1958, cho phép Fidel Castro và lực lượng của ông phát các thông điệp của họ ra toàn quốc. Các buổi phát thanh này có lẽ do một người quen cũ của Castro là Carlos Franqui tiến hành, người này cuối cùng lưu vong tại Puerto Rico.
Trong suốt thời gian này, lực lượng của Fidel Castro còn rất nhỏ, có lúc không đầy 200 người, trong khi lực lượng quân đội và cảnh sát Cuba có từ 30.000 tới 40.000 người. Tuy vậy, gần như mỗi khi quân Cuba giao tranh với quân nổi dậy, họ đều phải tháo lui. Lệnh cấm vận vũ khí do Hoa Kỳ áp chế với chính phủ Cuba vào ngày 14 tháng 3 năm 1958 góp phần làm suy yếu nghiêm trọng lực lượng Batista. Không quân Cuba nhanh chóng trở nên rệu rã, họ không có khả năng sửa chữa máy bay một khi không thể nhập phụ tùng từ Hoa Kỳ nữa.
Batista cuối cùng phải mở một chiến dịch tấn công lớn vào dãy núi mang tên Chiến dịch Verano, còn phe quân nổi dậy gọi là la Ofensiva. Quân chính phủ được đưa đến gồm 12.000 binh sĩ, trong số đó phân nửa gồm tân binh chưa được huấn luyện. Trong một loạt các cuộc chạm trán, lực lượng du kích đầy quyết tâm của Fidel Castro đánh bại quân chính phủ. Trong trận La Plata, kéo dài từ 11 tháng 7 tới 21 tháng 7 năm 1958, quân của Fidel Castro đánh bại cả một tiểu đoàn quân chính phủ gồm 500 người, bắt được 240 tù binh, trong khi chỉ mất 3 người. Tuy nhiên, thế trận đảo ngược vào ngày 29 tháng 7 năm 1958, khi quân Batista tiêu diệt gần hết lực lượng nhỏ chỉ gồm 300 người của Castro trong trận Las Mercedes. Với việc lực lượng cách mạng bị khống chế bởi lực lượng đối phương đông áp đảo, Fidel Castro phải đề nghị ngưng bắn tạm thời và được chấp thuận, đình chiến tạm thời bắt đầu vào ngày 1 tháng 8. Trong suốt bảy ngày tiếp đó, khi các cuộc thương thuyết vẫn tiếp diễn mà không mang lại kết quả gì, quân của Castro dần tẩu thoát khỏi vòng vây. Tới ngày 8 tháng 8, toàn bộ lực lượng của Castro đã trốn được vào dãy núi, và như vậy trên thực tế chiến dịch Verano là thất bại đối với chính phủ Batista.Ngày 21 tháng 8 năm 1958, sau khi đánh bại chiến dịch Ofensiva của Batista, lực lượng của Castro bắt đầu thế tấn công. Trong tỉnh Oriente, Fidel Castro, Raúl Castro và Juan Almeida Bosque chỉ huy tấn công trên bốn mặt trận. Xuống núi với những vũ khí mới lấy được trong chiến dịch Ofensiva và nhờ nhập lậu bằng máy bay, lực lượng của Fidel Castro giành một loại thắng lợi ban đầu. Đại thắng của Fidel Castro tại Guisa, và chiếm được một số thị trấn bao gồm Maffo, Contramaestre, và Central Oriente, nắm quyền kiểm soát đồng bằng Cauto. Cùng lúc đó, ba cánh quân nổi dậy dưới quyền Che Guevara, Camilo Cienfuegos và Jaime Vega, tây tiến về Santa Clara, thủ phủ tỉnh Villa Clara. Lực lượng Batista phục kích và tiêu diệt cánh quân của Jaime Vega, nhưng hai cánh quân còn lại đến được các tỉnh trung tâm, và hợp lực với các lực lượng kháng chiến khác vốn không nằm dưới sự chỉ huy của Fidel Castro. Khi cánh quân của Che Guevara tiến qua tỉnh Las Villas, và đặc biệt là qua dãy núi Escambray – nơi lực lượng chống cộng Hội đổng sự Cách mạng (được biết đến với tên gọi Phong trào 13 tháng 3) tiến hành chiến tranh chống lại quân Batista trong suốt nhiều tháng – va chạm tăng lên giữa hai phe. Dù vậy, lực lượng nổi dậy hợp nhất vẫn tiếp tục chiến dịch, và Cienfuegos giành được một chiến thắng quan trọng trong trận Yaguajay ngày 30 tháng 12 năm 1958, khiến ông được mệnh danh "Người hùng Yaguajay".
Ngày 31 tháng 12 năm 1958, trận Santa Clara diễn tra trong cảnh đại loạn, thành phố Santa Clara thất thủ trước quân nổi dậy hợp nhất của Che Guevara, Cienfuegos, quân nổi dậy Hội đổng sự Cách mạng (RD) dưới quyền Comandantes Rolando Cubela, Juan ("El Mejicano") Abrahantes, và William Alexander Morgan. Tin tức về những thất bại này khiến cho Batista hoảng sợ, ông tẩu thoát đến Cộng hòa Dominica chỉ vài giờ sau đó trong ngày 1 tháng 1 năm 1959. Chỉ huy quân nổi dậy Hội đổng sự Cách mạng là Comandante William Alexander Morgan tiếp tục chiến đấu khi Batista đã rời đi, và chiếm được thành phố Cienfuegos vào ngày 2 tháng 1.
Castro biết tin về chuyến bay của Batista vào buổi sáng và ngay lập tức bắt đầu đàm phán để tiếp quản Santiago de Cuba. Ngày 2 tháng 1, sĩ quan tại thành phố là Đại tá Rubido lệnh cho các binh sĩ của ông ngừng chiến đấu, và quân của Fidel Castro tiếp quản thành phố. Quân của Guevara và Cienfuegos tiến vào La Habana khoảng đồng thời. Họ không gặp kháng cự trên hành trình từ Santa Clara đến thủ đô của Cuba. Fidel Castro đến La Habana vào ngày 8 tháng 1 sau một cuộc diễn hành thắng lợi kéo dài. Ông ban đầu lựa chọn Manuel Urrutia Lleó làm chủ tịch, người này nhậm thức vào ngày 3 tháng 1.