Sau khi vua Lê Hiến Tông mất năm 1504, các vua kế vị đều yểu mạng, hoặc tàn bạo, hoặc kém tài. Đến năm 1527, quyền thần Mạc Đăng Dung cướp ngôi vua Lê Cung Hoàng rồi sáng lập nhà Mạc. Năm 1533, ở Thanh Hóa, một võ tướng nhà Lê là Nguyễn Kim nổi dậy chống lại nhà Mạc, lập lại nhà Lê, ông tìm được hậu duệ của nhà Lê là Lê Duy Ninh bèn lập làm vua tức là Lê Trang Tông. Trong vòng 5 năm, các vùng phía nam nằm dưới quyền kiểm soát của nhà Lê Trung Hưng nhưng họ không thể chiếm Thăng Long. Trong thời gian này, nhà Lê cũng phát triển thế lực về phía Nam, chiếm quyền kiểm soát vùng cực nam lãnh thổ nơi từng là đất đai của Chăm Pa.

Người mở đầu sự nghiệp của họ Trịnh là Trịnh Kiểm, người huyện Vĩnh Lộc , Thanh Hóa. Tương truyền thuở nhỏ nhà Trịnh Kiểm nghèo, ......Hàng xóm rất ghét, nhân khi Trịnh Kiểm đi vắng bèn bắt mẹ ông ném xuống vực.