Năm 1418, Lê Lợi dựng cờ khời nghĩa, Lưu Nhân Chú là một trong những người có mặt đầu tiên dưới cờ khỏi nghĩa và là tướng trụ cột của nghĩa quân Lam Sơn. Suốt  10 năm kháng chiến (1418-1427) cùng các tướng lĩnh khác, Lưu Nhân Chú có mặt ở hầu hết các mặt trận, tham gia chỉ huy và trực tiếp chỉ huy nhiều trận đánh, nhiều chiến dịch quan trọng, nổi bật lên là một vị tướng tài ba, xuất chúng của nghĩa quân Lam Sơn.

Sử sách còn ghi: Tháng 4 năm 1419, Lưu Nhân Chú tham gia  chỉ huy đánh đồn Nga Lạc thuộc Thanh Hóa ngày nay bắt được ngụy quan Nguyễn Sao, chém hơn 300 đầu giặc… năm 1425, Lưu Nhân Chú cùng các tướng sĩ  mang quân đánh úp thành Tây Đô, chém 500 giặc. Năm 1426, Lưu Nhân Chú đem 2.000 quân bình định các vùng đất: Thiên Quang (Ninh Bình ngày nay) Thiên Trường (Nam Định ngày nay) Kiến Xương (Thái Bình ngày nay)… Năm 1427, tướng giặc là Liễu Thăng mang 10 vạn quân vào Đại Việt, Lưu Nhân Chú được giao trọng trách chỉ huy chiến dịch tiêu diệt địch. Với lòng yêu nước và tài năng xuất chúng, ông đã cùng nghĩa quân làm nên chiến thắng Chi Lăng, Xương Giang vang dội khiến cho nhà Minh phải giảng hòa cùng Lê Lợi.

Vương triều Lê được thành lập năm 1428, ghi nhận công lao của ông Lê Thái Tổ cho ông được mang họ vua, được  phong tám chữ: Suy trung, Tán trị, Hiệp mưu, Dương vũ, là kịch bậc của vinh phong và được giữ chức Tể tướng- chức vụ cao nhất hàng võ trong triều. Năm 1431, ông được phong chức Nhập nội tư khấu là chức quan đứng đầu Bộ hình, trông coi việc hình pháp, ông vừa cai quản việc quân vừa kiêm cai quản việc hình pháp trong triều.