Theo nhiều bác sĩ, nguyên nhân chính gây nên tình trạng mỏi cơ là do sự giải phóng axit lactic trong cơ thể. Tuy nhiên, nguyên nhân này gần đây đã bị nghi ngờ. Tờ Proceedings of the National Academy of Sciences đã đăng tải trực tuyến một bài báo cáo của tiến sĩ Marks, ông nói rằng mấu chốt của bệnh mỏi cơ là nằm ở dòng canxi bên trong các tế bào cơ. Sự co cơ được kiểm soát bởi các dòng canxi trong tế bào cơ, khi các cơ mỏi hay mệt, các ống nhỏ trong cơ làm thất thoát một lượng nhỏ canxi khiến cho sự co cơ bị suy yếu. Đồng thời, lượng canxi thoát ra này sẽ kích thích hoạt động của một loại enzim ăn mòn các sợi cơ, góp phần tạo nên sự mỏi cơ.

Còn đối với người bệnh nhược cơ, nguyên nhân gây sự mỏi cơ, suy yếu cơ trong cơ thể là do cơ thể người bệnh tự sinh ra một loại kháng thể phá hủy các thụ thể acetylcholin, làm cho các thụ thể này không vận chuyển được đến đầu sau của synap. Sự giảm hiệu lực dẫn truyền thần kinh phối hợp với sự hạ thấp acetylcholin, dẫn đến hậu quả ngày càng ít các sợi cơ được hoạt hóa khi có các xung đến cơ và do đó sư yếu cơ, mỏi cơ tăng lên.