Truyện lấy bối cảnh vào thời suy vi của nhà Hán khi mà những hoàng đế cuối cùng của nhà Hán quá tin dùng giới hoạn quan mà gạt bỏ những bề tôi trung trực. Triều đình ngày càng bê tha, hư nát, khiến kinh tế suy sụp và an ninh bất ổn. Đến đời Hán Linh Đế, loạn giặc Khăn Vàng nổ ra do Trương Giác, một người đã học được nhiều ma thuật và bùa phép chữa bệnh, cầm đầu.
Hà Tiến chỉ huy các quan đại thần chẳng mấy chốc dập tắt được quân nổi loạn. Hà Tiến là anh rể vua và nhờ đó mà nhậm được chức đại tướng quân của triều đình. Tuy nhiên, Hà Tiến lại mắc mưu của đám hoạn quan, bị chúng lừa vào cung và giết chết. Liền sau đó các quan đại thần nổi giận chạy vào cung giết sạch đám hoạn quan này.
Trong số các quan lại cứu vua có Đổng Trác là thứ sử Tây Lương. Đổng Trác nhân cơ hội này vào cung bảo vệ vua. Sau đó ông ta phế truất Thiếu Đế và lập Trần Lưu Vương lên làm hoàng đế, rồi làm tướng quốc nắm hết quyền triều chính vào tay mình.
Hành vi tàn bạo, lộng quyền của Đổng Trác khiến quan lại vô cùng phẫn nộ, họ hội quân với Viên Thiệu và lập mưu khiến Đổng Trác dời đô từ Lạc Dương về Trường An. Cuối cùng Đổng Trác bị giết bởi chính người con nuôi của ông ta là Lữ Bố, một chiến binh dũng mãnh, do cùng giành giật một người con gái đẹp là Điêu Thuyền.
Trong lúc đó, trong các quan lại lục đục nội bộ với nhau, Tôn Kiên, cha của Tôn Sách và Tôn Quyền, lợi dụng lúc lộn xộn, đã lấy được ngọc tỷ triều đình. Không còn triều đình trung ương vững mạnh, các quan lại quay về địa phương của mình và bắt đầu giao chiến với nhau. Nhiều anh hùng như Tào Tháo và Lưu Bị, mặc dù chưa chính thức được ban tước và quân, cũng bắt đầu xây dựng lực lượng riêng.
Nhân vật Tào Tháo trong Kinh Kịch. Theo truyền thống, khuôn mặt ông ta được tô trắng để tượng trưng cho tính cách gian hùng.
Quyền lực của Tào Tháo ngày một mạnh lên sau một loạt những sự kiện sau đó. Trong chiến dịch quân sự đánh Viên Thiệu, chiến thắng quyết định của Tào Tháo là tại trận Quan Độ. Thất bại của Viên Thiệu đã đặt cơ sở cho Tào Tháo củng cố quyền lực tuyệt đối khắp miền bắc Trung Quốc.
Trong lúc đó, Lưu Bị đã lập được căn cứ ở Nhữ Nam và tự đem quân đi tấn công Tào Tháo nhưng bị thất bại. Lưu Bị bèn tới Kinh Châu nhờ Lưu Biểu là một người anh họ xa của Lưu Bị cho lánh nạn. Tại đó Lưu Bị, sau ba lần đến thăm lều cỏ của Gia Cát Lượng, đã chiêu mộ được ông ta làm mưu sĩ. Hai lần đầu tiên, Gia Cát lấy cớ đi có việc để từ chối gặp khách. Chỉ có lần cuối cùng vì cảm kích bởi sự chân thành và kiên trì của Lưu Bị mà Gia Cát Lượng mới quyết định theo phò tá.
Chẳng may Lưu Biểu mất, để lại Kinh Châu cho hai con trai nhỏ. Sau khi trừ được Viên Thiệu, Tào Tháo lập tức nhòm ngó về phía nam. Ông ta tự đem quân đi chiếm Tân Dã. Lưu Bị được lòng dân chúng thành Tân Dã nên trước viễn cảnh bị xâm chiếm, toàn bộ dân trong thành một lòng xin đi theo Lưu Bị. Lưu Bị đành đưa dân Tân Dã về thành Tương Dương của người con thứ của Lưu Biểu, tại đây Lưu Bị bị từ chối không cho vào thành. Không còn cách nào khác ông phải tiếp tục nam tiến xuống Giang Hạ (江夏), là thành của Lưu Kỳ người con trưởng của Lưu Biểu. Ở Giang Hạ, Lưu Bị cuối cùng cũng tạm có được một chỗ đặt chân để chống lại cuộc tấn công dữ dội của Tào Tháo.
Còn ở phía tây nam, Tôn Quyền vừa mới lên nắm quyền sau cái chết của người anh là Tôn Sách. Cả Tào Tháo lẫn Lưu Bị đều định liên kết với Tôn Quyền. Tuy nhiên, Gia Cát Lượng tự mình đến quận Sài Tang (柴桑) và thuyết được Tôn Quyền hợp tác với Lưu Bị. Liên minh này đã dẫn đến thất bại thảm hại nhất của Tào Tháo tại trận Xích Bích
Nơi từng diễn ra trận Xích Bích
Với ý định loại trừ Lưu Bị, người mà Tôn Quyền cho là một mối đe dọa tiềm tàng, ông ta bày mưu gả em gái cho Lưu Bị. Sau đó, Lưu Bị mắc mưu sang Sài Tang để làm lễ cưới. Tuy nhiên, Tôn Quyền rất nghe lời mẹ Ngô Quốc Thái Phu Nhân; bà này rất quý Lưu Bị và không cho ai hãm hại Lưu Bị. Cũng do mưu lược của Gia Cát Lượng mà Lưu Bị cuối cùng đã thoát được quay về Giang Hạ cùng với người vợ mới.
Tình trạng giằng co giữa ba thế lực vẫn bế tắc cho đến khi Tào Tháo chết vào năm 219 (có lẽ do u não). Năm sau đó, con thứ của Tào Tháo là Tào Phi ép phế Hiến Đế và lập ra nhà Ngụy. Đáp lại, Lưu Bị tự xưng đế Thục Hán (để chứng tỏ vẫn mang dòng máu quý tộc nhà Hán nhưng đặt đô tại Thành Đô Thục).
Lúc này, Tôn Quyền lại ngả về phía Ngụy. Ông ta chịu để Tào Phi phong vương nước Ngô. Tôn Quyền làm việc này nhằm tập trung lực lượng chống Lưu Bị, người đã từng khởi binh đánh Ngô để trả thù cho Quan Vũ bị Tôn Quyền giết chết.
Một loạt những sai lầm mang tính chiến lược do hành động nóng vội của Lưu Bị đã dẫn đến thất bại của quân Thục. Tuy nhiên, Lục Tốn (陆逊), quân sư phía Ngô đã từng chĩa mũi nhọn tấn công về phía Thục, đã ngưng không tiếp tục dấn sâu về phía tây. Vì tin vào đòn trừng phạt của Lục Tốn, Tào Phi phát động một cuộc xâm lược vào nước Ngô vì cho rằng như vậy quân Ngô vẫn còn ở ngoài nước. Cuộc tấn công đã bị đè bẹp bởi sự kháng cự quyết liệt của quân Ngô cùng với bệnh dịch bùng phát phía bên quân Ngụy.
Trong lúc đó tại nước Thục, Lưu Bị bị bệnh chết và để lại con trai Lưu Thiện còn nhỏ dại, phó thác cho Gia Cát Lượng chăm sóc. Nắm bắt cơ hội này, Tào Phi gắng mua chuộc một số lực lượng, trong đó có Tôn Quyền và các bộ tộc thiểu số để tấn công nước Thục. Một sứ giả của Thục thuyết được Tôn Quyền lui quân, nhưng Gia Cát Lượng vẫn phải lo xử lý quân của các bộ tộc thiểu số.
Một trong những mưu lược tài ba cuối cùng của Gia Cát Lượng là tiến hành chiến dịch thu phục Mạnh Hoạch, thủ lĩnh bộ tộc người Man (蛮族). Gia Cát Lượng đã bảy lần bắt sống Mạnh Hoạch, lần nào cũng cho thả ra nguyên vẹn. Mạnh Hoạch vì cảm động bởi mưu trí và lòng nhân từ của Gia Cát Lượng nên đã thề mãi mãi gắn bó với nhà Thục.
Trong lúc này, Tào Phi cũng lâm bệnh mà chết. Gia Cát Lượng liền nhìn về phía bắc. Tuy thế, ông không còn sống được bao lâu nữa. Chiến thắng đáng kể cuối cùng của ông chống lại quân Ngụy có lẽ là chiêu hàng được Khương Duy về phía mình. Khương Duy trước đó là một tướng bên Ngụy, về tài năng có thể nói là một chín một mười nếu so với Gia Cát Lượng. Khương Duy tiếp tục tiến hành chiến dịch của Gia Cát Lượng chống lại nhà Ngụy tới một kết cục khá cay đắng, ngay cả sau khi Lưu Thiện đầu hàng. Khương Duy bày mưu kích động xung đột giữa hai tướng lớn phía Ngụy. Kế sách này đã tiến rất sát đến thành công. Thật không may, bệnh tim bộc phát ngay giữa trận đánh cuối cùng. Ông liền dùng kiếm tự vận, đánh dấu kháng cự cuối cùng của nhà Thục.
Cuộc chiến kéo dài nhiều năm giữa Ngụy và Thục thì phía Ngụy liên tục đổi ngôi. Nhà họ Tào ngày một yếu thế. Cuối cùng, vào thời Tào Hoán, cháu đại thần Tư Mã Ý là Tư Mã Viêm bắt Tào Hoán nhường ngôi giống như Tào Phi đã từng ép Hiến Đế, tức là Tấn Vũ Đế. Tấn Vũ Đế sau đó lập ra nhà Tấn vào năm 265.
Vua cuối cùng của Ngô là Tôn Hạo (孙皓) đến năm 280 bị Tấn Vũ Đế chinh phục. Cả ba vua cuối cùng của ba nước là Tào Hoán, Lưu Thiện và Tôn Hạo, được sống cho đến tận cuối đời. Và thế là thời đại Tam Quốc cuối cùng cũng chấm dứt sau gần một thế kỷ đầy xung đột.