Sau khi kết thúc thắng lợi cuộc chiến ở Trung Quốc với Điều ước Bắc Kinh (25-10-1860), quân Pháp liền kéo về Gia Định, tiếp tục mở rộng việc đánh chiếm nước ta.
Ngày 23-2-1861, quân Pháp mở cuộc tấn công vào Đại đồn Chí Hòa. Quân ta kháng cự quyết liệt, cuối cùng trước hỏa lực mạnh của địch, Đại đồn Chí Hòa đã rơi vào tay giặc. Thừa thắng, quân Pháp chiếm luôn Định Tường (12-4-1861), Biên Hòa (18-12-1861), Vĩnh Long (23-3-1862).
Khi giặc Pháp từ Gia Định đánh lan ra, cuộc kháng chiến của nhân dân ta càng phát triển mạnh hơn. Các toán nghĩa quân của Trương Định, Trần Thiện Chính, Lê Huy…chiến đấu rất anh dũng, lập nhiều chiến công. Ngày 10-12-1861, đội quân của Nguyễn Trung Trực đã đánh chìm tàu chiến Ét-pê-răng (Hi vọng) của địch trên sông Vàm Cỏ Đông (đoạn chảy qua thôn Nhật Tảo), làm nức lòng quân dân ta.
Giữa lúc phong trào kháng chiến của nhân dân đang ngày một dâng cao, khiến quân giặc vô cùng bối rối thì triều đình Huế kí với Pháp Hiệp ước Nhâm Tuất (5-6-1862).