​Năm 1471, quân Đại Việt lấy lại Thăng, Hoa, Tư, Nghĩa, chiếm kinh đô Chà Bàn (nay thuộc tỉnh Bình Định) của Vương quốc Chămpa. Tháng 6 âm lịch, thiết lập đạo thừa tuyên Quảng Nam (nay là các tỉnh Quảng Nam, Quảng Ngãi, Bình Định và thành phố Đà Nẵng), gồm 3 phủ Thăng Hoa, Tư Nghĩa, Hoài Nhân. tỉnh Quảng Ngãi thuộc Phủ Tư Nghĩa.

Năm 1527, Mạc Đăng Dung chiếm ngôi nhà Lê, lập nên nhà Mạc. Năm 1533, Nguyễn Kim nổi lên chống nhà Mạc, tôn Lê Duy Ninh lên làm vua, lấy hiệu là vua Lê Trung Tông, hình thành cục diện Nam- Bắc triều. Năm 1545, Tướng của Nguyễn Kim là Bùi Tá Hán được giao nhiệm vụ trấn thủ Quảng Nam (nay là vùng đất thuộc các tỉnh Quảng Nam, Quảng Ngãi, Bình Định và thành phố Đà Nẵng). Năm 1558, Nguyễn Hoàng nhận nhiệm vụ trấn thủ Thuận Hóa. Năm 1602, Trấn Quảng Nam đổi thành dinh Quảng Nam, phủ Tư Nghĩa (thuộc dinh Quảng Nam) đổi thành phủ Quảng Nghĩa/Ngãi (danh xưng Quảng Ngãi/ Nghĩa lần đầu tiên xuất hiện, phủ Quảng Nghĩa nay là tỉnh Quảng Ngãi).

Năm 1771, Khởi nghĩa Tây Sơn. Năm Nhà Tây Sơn đổi tên phủ Quảng Nghĩa thành phủ Hòa Nghĩa. Năm 1803, Nhà Nguyễn đổi phủ Hoà Nghĩa trở lại tên cũ là phủ Quảng Nghĩa. Năm 1807, Xã Cù Mông (sau đổi là xã Chánh Mông rồi Chánh Lộ) được chọn làm nơi xây dựng tỉnh Quảng Ngãi. Năm 1832, Tỉnh Quảng Nghĩa/Ngãi được thành lập. Cả nước lúc này có 30 tỉnh và 1 phủ (kinh đô Thừa Thiên). Năm 1834, Lấy kinh sư (Thừa Thiên) làm trung tâm, triều đình nhà Nguyễn chia cả nước thành các trực kỳ trong đó tả trực gồm 2 tỉnh Quảng Nam và Quảng Ngãi. Năm 1884, với 2 hiệp ước Quý Mùi và Giáp Thân, nước Việt Nam, trong đó có tỉnh Quảng Ngãi, đã trở thành thuộc địa của Pháp. Từ thời các chúa Nguyễn (lúc còn là cấp phủ) đến thời nhà Nguyễn độc lập (thời đã là tỉnh Quảng Ngãi), thì Quảng Ngãi luôn là địa phương quản lý các quần đảo Hoàng Sa và Trường Sa (thời đó còn chưa được phân biệt rõ ràng và trực thuộc huyện Bình Sơn Quảng Ngãi), bằng các đội Hoàng Sa và Bắc Hải.