Một trăm năm sau, anh em Tây Sơn do Nguyễn Nhạc cầm đầu nổi dậy chống lại họ Nguyễn. Nhận thấy nội biến ở Đàng Trong là cơ hội nam tiến để diệt họ Nguyễn, năm 1774, Trịnh Sâm ở Đàng Ngoài quyết định điều đại quân vào nam. Đầu năm 1775, quân Trịnh đánh chiếm Phú Xuân, chúa Nguyễn Phúc Thuần bỏ chạy vào nam. Thủ lĩnh Tây Sơn Nguyễn Nhạc cũng điều quân từ Quy Nhơn ra đánh Quảng Nam. Hai bên đụng độ ở trận Cẩm Sa, quân Trịnh thắng thế. Nguyễn Nhạc đầu hàng và xin làm tiên phong đánh họ Nguyễn.