Vai trò đặc biệt đối với Việt Nam
 
Lưu vực sông Mê Công ở Việt Nam có diện tích khoảng 71.000 km 2, chiếm hơn 8% diện tích toàn lưu vực và 20% diện tích Việt Nam. Nếu lưu vực Tây nguyên là thượng nguồn đối với Campuchia thì ĐBSCL là hạ nguồn cuối cùng của lưu vực sông Mê Công.
 
Ở Tây Nguyên, các sông Sê San, Srêpôk là 2 nhánh chính phía bờ trái của sông Mê Công. Lưu vực của 2 sông này trên lãnh thổ Việt Nam nằm trên địa phận của 5 tỉnh: Kon Tum, Gia Lai, Đắk Lắk, Đắk Nông và Lâm Đồng.
 
Sông Sê San bắt nguồn từ vùng núi phía bắc và đông hai tỉnh Gia Lai và Kon Tum. Từ phía bắc tỉnh Kon Tum, sông Sê San chảy theo hướng gần bắc nam đến tuyến công trình thủy điện Ialy rồi rẽ sang hướng gần tây nam chảy ra biên giới Việt Nam – Campuchia. Sông Srêpôk bắt nguồn từ các tỉnh Đắk Lắk và Lâm Đồng với chiều dài dòng chính 291 km. Hai nhánh chính của sông Srêpôk là Krông Knô và Krông Ana. Tây Nguyên là một trong 7 vùng kinh tế của Việt Nam. Các ngành kinh tế chính là thuỷ điện, nông nghiệp, lâm nghiệp và dịch vụ. Trên lưu vực sông Sê San và Srêpôk, Việt Nam đã xây dựng và đưa vào hoạt động một số nhà máy thủy điện.
 
Trong khi đó, khi chảy xuống hạ lưu Phnôm Pênh vào Việt Nam thì sông Mê Công được chia thành 2 nhánh chính là sông Tiền và sông Hậu, từ đó chia ra nhiều nhánh nhỏ đổ ra biển Đông, tạo nên ĐBSCL, bao gồm 13 tỉnh, thành: Long An, Tiền Giang, Đồng Tháp, Vĩnh Long, Trà Vinh, Hậu Giang, Sóc Trăng, Bến Tre, An Giang, Kiên Giang, Bạc Liêu, Cà Mau và thành phố Cần Thơ trực thuộc trung ương.
 
Do tác động chính bởi yếu tố khí hậu, chế độ thủy văn hàng năm của sông Cửu Long chia thành 2 mùa rõ rệt. Mùa lũ từ tháng 6 đến tháng 12 với lượng dòng chảy chiếm 90% tổng lượng dòng chảy/năm và mùa khô từ tháng 1 đến tháng 5. Tháng 3 và 4 là hai tháng có dòng chảy cạn nhất. 
 
Lưu vực sông Mê Công hiện đang phải đối mặt với những thách thức rất lớn liên quan đến vấn đề nguồn nước như tình trạng ngập mặn và những tác động của biến đổi khí hậu. Đây là một trong 5 lưu vực sông lớn trên thế giới có dòng chảy bị suy giảm nhiều nhất do hạn hán; tác động của các công trình thủy điện trên dòng chính, trở thành mối quan tâm lớn không chỉ của Việt Nam mà cả nhiều quốc gia khác trong lưu vực.
 
Hệ sinh thái đa dạng
 
Toàn lưu vực sông Mê Công có tổng diện tích 795.000 km 2, trong đó phần nằm trên lãnh thổ của 4 quốc gia Thái Lan, Lào, Campuchia và Việt Nam là hạ lưu vực, chiếm trên 77%. Mê Công là con sông dài thứ 12 trên thế giới và lớn thứ 10 về tổng lượng dòng chảy (hàng năm đạt khoảng 475 tỉ m 3, lưu lượng trung bình khoảng 15.000 m³/s). Ngoài nguồn tài nguyên nước, lưu vực sông Mê Công có tính đa dạng sinh học rất cao, chỉ xếp sau lưu vực sông Amazon ở Nam Mỹ. Dòng chảy sông Mê Công nuôi dưỡng nhiều vùng đất ngập nước đa dạng, đa chức năng trong lưu vực, duy trì các giá trị kinh tế, văn hóa, xã hội và sinh thái đặc trưng. Đất ngập nước có vai trò quan trọng là nguồn sống của người dân địa phương, tạo môi trường thuận lợi cho nông nghiệp, đánh bắt và nuôi trồng thủy sản, sản xuất hàng hóa và phát triển du lịch. Ngoài ra, các vùng đất ngập nước tự nhiên còn mang lại các lợi ích khác như giảm thiểu lũ, trữ nước và làm sạch môi trường.  
 
Những cánh rừng rộng lớn trong lưu vực sông Mê Công là môi trường sinh sống cho hàng ngàn loài động, thực vật. Các hệ sinh thái rừng ở lưu vực này rất phong phú với các khu rừng xanh, rừng trên núi, rừng cây rụng lá, cây bụi, cây lấy gỗ và rừng đước. Rừng cung cấp vật liệu xây dựng và các sản phẩm ngoài gỗ là nguồn thu nhập quan trọng của người dân nông thôn và nguồn thị trường các sản phẩm động, thực vật như thức ăn, dược liệu và các loại khác.
 
Hạ lưu vực sông Mê Công là “ngôi nhà” của hơn 60 triệu người với trên 100 dân tộc khác nhau tạo thành một trong những vùng đa dạng văn hoá nhất trên thế giới. Nông dân trong lưu vực Mê Công đã canh tác ruộng nước từ lâu đời. Ngày nay, nhiều nông dân đã có cơ hội canh tác 2 đến 3 vụ một năm trên những vùng đất với khoảng 12.500 hệ thống tưới tiêu. Do yếu tố giá cả nông phẩm biến động, người dân chuyển dần từ canh tác lúa sang các cây trồng khác có hiệu quả kinh tế cao hơn.
 
Hạ lưu vực sông Mê Công cũng là một trong những vựa cá nước ngọt lớn nhất trên thế giới với khoảng 850 loài cá và sản lượng khoảng 4 triệu tấn mỗi năm. Vựa cá này là nguồn cung cấp protein động vật phong phú cho cư dân lưu vực. Thủy sản là nguồn sống quan trọng của cư dân lưu vực, không chỉ mang lại thu nhập cho ngư dân mà còn tạo việc làm cho người lao động với các nghề liên quan như sản xuất thức ăn cho cá, công cụ đánh bắt, sửa chữa tàu thuyền…
 
Từ lâu, sông suối là đường vận chuyển hàng hóa chính trong lưu vực sông Mê Công. Trừ khu vực gần thác Khone ở biên giới Lào - Campuchia thì gần như toàn bộ dòng chính sông Mê Công đều có thể đi lại bằng đường thủy. Khi các quốc gia trong lưu vực Mê Công tiến vào kỷ nguyên hợp tác hòa bình thì nhịp độ phát triển ở nhiều lĩnh vực tăng lên nhanh chóng. Trong những năm gần đây, rất nhiều thỏa thuận thương mại, giao thông, du lịch được ký kết. Kim ngạch thương mại của 6 nước trong lưu vực tăng nhanh.
 
Cùng với sự gia tăng các hoạt động thương mại và hệ thống giao thông được cải thiện, ngành du lịch trong lưu vực bắt đầu phát triển. Các cảnh đẹp thiên nhiên, sự đa dạng về văn hóa của lưu vực đang thu hút hàng ngàn du khách đến lưu vực.