Trước tình hình đó, để đẩy mạnh kháng chiến tiến lên một bước mới, tháng 6-1950, Thường vụ Trung ương Đảng chủ trương mở chiến dịch lớn đánh địch trên tuyến biên giới Việt - Trung với mục đích: tiêu diệt một bộ phận quan trọng sinh lực địch; giải phóng một phần biên giới, mở đường giao thông với các nước xã hội chủ nghĩa; mở rộng và củng cố căn cứ địa Việt Bắc. Cân nhắc giữa hai hướng Tây Bắc và Đông Bắc, Thường vụ Trung ương Đảng quyết định tiến công địch, giải phóng biên giới ở hướng Cao Bằng - Lạng Sơn.
Thực hiện nhiệm vụ Trung ương giao, ngày 7-7-1950, Bộ Tổng Tư lệnh quyết định mở chiến dịch giải phóng vùng biên giới Đông Bắc tại khu vực Cao Bằng - Lạng Sơn, lấy mật danh là Chiến dịch Lê Hồng Phong II, tiến công phòng tuyến của địch trên đường số 4, tập trung vào khu vực Cao Bằng - Thất Khê.
Hạ tuần tháng 8-1950, Chủ tịch Hồ Chí Minh đã lên đường ra mặt trận cùng Bộ Chỉ huy chiến dịch trực tiếp chỉ đạo chiến dịch. Sáng sớm ngày 16-9-1950, ta bắt đầu nổ súng đánh cụm cứ điểm Đông Khê mở màn chiến dịch. Mặc dù địch chống cự hết sức quyết liệt và tình huống chiến đấu diễn ra rất gay go, phức tạp, song bộ đội ta vẫn dũng cảm chiến đấu, tổ chức nhiều đợt xung phong, kiên quyết hoàn thành nhiệm vụ. Sau 54 giờ chiến đấu, sáng ngày 18/9, bộ đội ta chiếm toàn bộ cụm cứ điểm Đông Khê. Chiến thắng oanh liệt của trận mở màn ở Đông Khê đã cổ vũ khí thế giết giặc lập công trên khắp các mặt trận và đặc biệt quan trọng là tạo thế rất thuận lợi cho sự phát triển tiếp theo của toàn bộ chiến dịch.
Sau khi hoàn thành nhiệm vụ tiêu diệt địch ở Đông Khê, Bộ Chỉ huy chiến dịch tập trung gần như toàn bộ lực lượng để đánh quân địch đi tiếp viện, lấy đó là đòn đánh then chốt quyết định giành toàn thắng. Từ ngày 1 đến ngày 5-10 đã diễn ra nhiều trận đánh ác liệt ở khu vực phía nam và tây Đông Khê. Từ chiều ngày 5 đến sáng ngày 7-10, với tinh thần chiến đấu dũng cảm, 4 tiểu đoàn của ta đã liên tục công kích địch ở Cốc Xá, tiêu diệt và bắt sống nhiều tên địch. Ban tham mưu và một bộ phận tàn quân địch chạy thoát, nhưng đến chiều hôm sau (8-10) toàn bộ bị bắt gọn.
Ngày 8-10, quân Pháp từ Thất Khê tiến lên định ứng cứu cũng bị ta đánh tan. Địch liên tiếp rút chạy khỏi Na Sầm, Đồng Đăng, thị xã Lạng Sơn, Lạng Giang, Lộc Bình, Đình Lập, An Châu. Bộ đội ta tiếp tục tổ chức truy kích địch, nhưng do thời tiết diễn biến không thuận lợi nên ta chỉ đánh thêm một số trận làm tiêu hao binh lực địch. Ngày 14-10-1950, Chiến dịch Biên Giới kết thúc.