Câu chuyện kể về cuộc sống chật vật của những người hoạ sĩ nghèo: hai nữ họa sĩ trẻ Xiu và Giôn-xi sống cùng căn hộ với người họa sĩ già Bơ-men. Những khó khăn về vật chất đã vắt kiệt sức sáng tạo, khiến họ lâm vào cảnh bi đát. Cụ Bơ-men suốt bốn chục năm mơ ước vẽ một bức kiệt tác mà không thực hiện được, đành phải ngồi làm mẫu cho các họa sĩ trẻ để kiếm chút tiền còm nuôi thân. Giôn-xi bị sưng phổi, bệnh tật và nghèo túng đã lấy nốt của cô niềm tin vào cuộc sống. Chỉ còn lại Xiu mòn mỏi với những bức vẽ và ám ảnh bởi suy nghĩ của Giôn-xi: cô gái bệnh tật ấy đang đếm từng chiếc lá rơi để chờ định mệnh phán quyết mạng sống của chính mình, vớiniềm tin khi chiếc lá cuối cùng rụng xuống thì cô sẽ ra đi… Không gian cuộc sống của những con người khốn khổ ấy lạnh lẽo u ám như mùa đông, nặng trĩu những buồn lo.

Đáng sợ làm sao khi mỗi ngày trôi đi trong gió tuyết và những cơn mưa lạnh lẽo dai dẳng, những chiếc lá thường xuân tiếp tục rơi xuống, chỉ còn lại một chiếc lá cuối cùng để Giôn-xi như nhìn thấy cái chết của mình đang đến gần.

Chính vào lúc ấy, một hình ảnh bất ngờ đã làm đảo lộn mọi dự đoán, đảo ngược cả tình huống tưởng như chắc chắn trong dự định của Giôn-xi, trong nỗi lo của Xiu và trong sự thất vọng của mọi người. Tình huống ấy đã thắp lại niềm hy vọng như một phép màu: vẫn còn một chiếc lá thường xuân bám trên bức tường gạch…

Câu chuyện kết thúc bằng một sự đảo ngược tình huống. Chiếc lá cuối cùng là một sự lừa dối, nhưng lại là một sự lừa dối cao cả để đem lại niềm tin vào sự sống cho con người. Kiệt tác cuối cùng của người họa sĩ già đã được ra đời nằm ngoài tất cả mọi dự đoán của công chúng. Nhưng chiếc lá cuối cùng ấy mãi mãi là bằng chứng của tấm lòng yêu thương con người. Bởi thế, Chiếc lá cuối cùng sẽ mãi bất tử với thời gian.