Từ nhận định trên, ngày 2 tháng 2 năm 1859, tướng De Genouilly đem số tàu và số quân đã kể trên, tiến vào Nam.

Ngày 10 tháng 2, đại bác Pháp bắn vào Vũng Tàu.

Ngày 11 tháng 2, đoàn tàu chiến Pháp vào sông Cần Giờ. Sau đó, quân Pháp vừa đi vừa tháo gỡ những chướng ngại vật trên sông và triệt phá 12 đồn trại của quân Việt ở hai bên bờ, nên mãi tới chiều 15 tháng 2, quân Pháp mới đến được ụ Hữu Bình[6]. Tức thì, cuộc đấu pháo đã diễn ra dữ dội suốt đêm. Quân Việt dùng thuyền nhỏ chở đầy thuốc súng và rơm khô, định dùng kế hoả công nhưng bị quân Pháp biết, sai người lén đốt trước.

Sáng sớm hôm sau, tức ngày 16 tháng 2, bảy tàu chiến Pháp dàn trận rồi ra sức bắn phá cho đến khi quân Việt phải bỏ chạy và quân Pháp xông lên chiếm được pháo đài. Và ngày hôm sau nữa (17 tháng 2), các tàu chiến Pháp đã có mặt trước thành Gia Định.

Nhờ cho hai tàu nhỏ vào rạch Thị Nghè thám thính, cộng thêm sự chỉ dẫn của giáo sĩ Lefèbvre, nên các sĩ quan Pháp đã hiểu khá rõ lực lượng và cách bố phòng của thành Gia Định.

Sáng sớm ngày 17 tháng 2, tướng De Genouilly cho đại bác trên tất cả các tàu chiến bắn yểm hộ rồi cho một cánh quân đổ bộ. Đội quân ấy đi theo con đường mà sau này (1865), Pháp đặt tên là đường Citadelle[7] rồi dùng chất nổ phá thành. Pháo trên thành bắn xuống tàu đối phương nhưng không mấy hiệu quả. Và khi đánh thủng được cửa Đông, quân Pháp dùng thang cao leo vào thành, thì đôi bên liền xông vào đánh giáp lá cà. Đến khoảng 10 giờ trưa, Hộ đốc Võ Duy Ninh, đang giữ trọng trách trấn thủ thành, ra lệnh lui quân, bỏ lại hầu hết súng đạn, thóc gạo và hơn trăm chiến thuyền gỗ trên sông Thị Nghè.

Chạy đến thôn Phước Lý (thuộc tổng Phước Lộc, huyện Tân Bình xưa) Hộ đốc Võ Duy Ninh và Án sát Lê Từ tự vẫn, còn Đề đốc Trần Trí, Bố chánh Vũ Thực, Lãnh binh Tôn Thất Năng, nhờ sự yểm trợ của đạo quân ứng nghĩa do Lê Huy và Trần Thiệu Chính chỉ huy, nên mang quân chạy về được ụ Tây Thới[8].

Theo A. Thomazi, trong thành Gia Định lúc này có hơn 2.000 quân với 200 đại bác bằng sắt, bằng đồng, một hải phòng hạm, bảy chiến thuyền, 25.000 kg thuốc súng, tiền bạc trị giá tương đương 130.000 francs, thực phẩm đủ nuôi 8.000 quân trong một năm[9].

Tuy thắng trận, nhưng thực dân Pháp không đủ quân để giữ thành, không nhận được sự hỗ trợ từ các giáo sĩ và giáo dân Thiên Chúa giáo[10] và luôn bị các đội nghĩa quân ngày đêm bám sát, tìm cách bao vây, nên quân Pháp đã phải quyết định phá hủy thành Gia Định.