Những ngày đầu khởi nghĩa, lực lượng còn yếu, nghĩa quân Lam Sơn đã gặp rất nhiều khó khăn, nguy nan. Quân Minh nhiều lần tấn công, bao vây căn cứ Lam Sơn. Nghĩa quân ba lần phải rút lên núi Chí Linh (Lang Chánh, Thanh Hoá) và phải liên tiếp chống lại sự vây quét của quân giặc.
Trong gian khổ đã có rất nhiều tấm gương chiến đấu hi sinh dũng cảm, tiêu biểu là Lê Lai.
Giữa năm '1418, quân Minh huy động một lực lượng bao vây chặt căn cứ Chí Linh, quyết bắt giết Lê Lợi. Trước tình hình nguy cấp đó, Lê Lai đã cải trang làm Lê Lợi, chỉ huy một toán quân liều chết phá vòng vây quân giặc. Lê Lai cùng toán quân cảm tử đã hi sinh. Quân Minh tưởng rằng đã giết được Lê Lợi nên rút quân.
Cuối năm 1421, quân Minh huy động hơn 10 vạn lính mở cuộc vây quét lớn vào căn cứ của nghĩa quân. Lê Lợi lại phải rút quân lên núi Chí Linh. Tại đây, nghĩa quân đã trải qua muôn vàn khó khăn, thiếu lương thực trầm trọng, đói, rét. Lê Lợi phải cho giết cả voi, ngựa (kể cả con ngựa của ông) để nuôi quân.
Mùa hè năm 1423, Lê Lợi đề nghị tạm hoà và được quân Minh chấp thuận. Tháng 5 - 1423, nghĩa quân trở về căn cứ Lam Sơn.
Cuối năm 1424, do bị thất bại trong âm mưu mua chuộc Lê Lợi, quân Minh trở mặt, tấn công nghĩa quân.
Cuộc khởi nghĩa Lam Sơn chuyển sang giai đoạn mới.