Dị tật thừa ngón có thể tự phát sinh, hay hội chứng dị tật tương thích (congenital anomalies). Khi tự phát sinh, nghĩa là nó có liên hệ với thể đột biến của nhiễm sắc thể trội trên một gen. Đột biến trên nhiều gen khác nhau cũng có thể dẫn đến hội chứng dị tật thừa ngón. Dị tật thừa ngón thường là kết quả của nhiều đột biến, ví dụ như đột biến ở cụm gen Hoxa- hoặc Hoxd hay quá trình tương tác giữa gen Hoxd13 và GLI3 cũng làm tăng bệnh rất tiềm ẩn. Ngoài ra, khoa học còn phát hiện thấy có tới 39 đột biến gen, kể cả đột biến Hemingway trong gen Shh, nơi đảm nhận chức năng phân cực (ZPA), tức quá trình hình thành các chi trong bụng mẹ, nhưng khi đột biến lại làm sai chức năng đã gây ra hiện tượng thừa ngón.
Dị tật thừa ngón là một biến thể phức tạp tự phát, được phát triển trong một thế hệ. Ví dụ, trường hợp đột biến Hemingway, các biến thể được tạo ra bởi một đột biến duy nhất trong một yếu tố không mã hóa của gen Shh và cuối cùng tạo thêm một ngón mới, đôi khi ngón mới này lại rất hoàn chỉnh. Qua nghiên cứu ở 375 con mèo thừa ngón cho thấy các ngón không được phân bố đồng đều như người ta mong đợi và cũng không phải một gen duy nhất. Vì vậy nguyên nhân chính xác gây dị tật thừa ngón đến nay con người vẫn chưa hiểu hết, không có nguyên nhân rõ ràng nào. Theo một số nghiên cứu, phần lớn các dị tật bẩm sinh xảy ra trong 4 tuần đầu khi phôi thai phát triển các chi chân tay.