Động vật móng guốc ngón lẻ đã phát sinh tại khu vực mà ngày nay là Bắc Mỹ vào cuối thế Paleocen, chưa tới 10 triệu năm sau sự kiện tuyệt chủng kỷ Phấn Trắng-phân đại đệ Tam, mà trong sự kiện đó các loài khủng long đã bị tuyệt chủng. Vào đầu thế Eocen (55 triệu năm trước) chúng đã đa dạng hóa và tản ra để chiếm lĩnh vài lục địa. Các loài ngựa và heo vòi cùng tiến hóa tại Bắc Mỹ; trong khi các loài tê giác dường như đã phát triển tại châu Á từ các động vật tương tự như heo vòi và sau đó tái chiếm châu Mỹ trong thời kỳ giữa thế Eocen (khoảng 45 triệu năm trước). Có khoảng 12 họ trong bộ này, nhưng còn tồn tại đến ngày nay chỉ còn ba họ. Các họ này là rất đa dạng về hình dáng và kích thước; chúng bao gồm các động vật khổng lồ trong họ Brontotheriidae và các động vật kỳ quái trong họ Chalicotheriidae. Loài động vật móng guốc ngón lẻ to lớn nhất là tê giác không sừng châu Á (chi Paraceratherium họ Hyracodontidae, đã tuyệt chủng), nặng tới 12 tấn, vào khoảng hai lần nặng hơn voi.

Các động vật móng guốc ngón lẻ đã từng là nhóm thống trị trong số các động vật lớn sống trên đất liền và gặm cành, chồi cây cho tới tận thế Oligocen. Tuy nhiên, sự phát triển mạnh của các loài cỏ trong thế Miocen (khoảng 20 triệu năm trước) sđã tạo ra sự thay đổi lớn: các loài động vật móng guốc ngón chẵn với các dạ dày phức tạp hơn đã có khả năng thích nghi tốt hơn với các thức ăn thô và ít dinh dưỡng hơn và chúng nhanh chóng trở thành nhóm thống lĩnh. Tuy nhiên, nhiều loài động vật ngón lẻ cũng đã sống sót và còn thịnh vượng cho đến tận cuối thế Pleistocen (khoảng 10.000 năm trước) khi chúng phải đối mặt với áp lực từ sự săn bắt của con người và sự thay đổi môi trường sống.