Gen đóng vai trò quan trọng trong việc gây ra nhiều dị tật bẩm sinh thông qua những đột biến di truyền. Cha/ mẹ mang gen bệnh có biểu hiện hoặc vẫn khỏe mạnh nhưng trong gia đình có tiền sử mắc bệnh thì khả năng cha/ mẹ truyền gen bệnh cho con là rất cao. Những bất thường di truyền này sẽ gây ra tình trạng thai lưu, sảy thai, sinh non và trẻ khi sinh ra mắc dị tật bẩm sinh.

Ngoài ra, quan hệ huyết thống (khi cặp vợ chồng có quan hệ cận huyết) cũng làm tăng tỷ lệ mắc các dị tật bẩm sinh di truyền hiếm gặp và tăng gần gấp đôi nguy cơ tử vong ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, thiểu năng trí tuệ và các bất thường khác. Một số cộng đồng dân tộc (như người Do Thái Ashkenazi hoặc người Phần Lan) có tỷ lệ đột biến gen hiếm gặp tương đối cao như Xơ nang và Haemophilia C.

Thu nhập thấp là một yếu tố gián tiếp quyết định các bất thường bẩm sinh, với tỉ lệ cao hơn ở các gia đình và quốc gia bị hạn chế về tài nguyên. Người ta ước tính rằng khoảng 94% các bất thường bẩm sinh nghiêm trọng xảy ra ở các nước thu nhập thấp và trung bình. Thu nhập thấp sẽ dẫn đến việc thiếu khả năng tiếp cận với thực phẩm đủ dinh dưỡng của phụ nữ mang thai, tăng khả năng tiếp xúc với các tác nhân hoặc các yếu tố nhiễm trùng, tiếp cận với chăm sóc sức khỏe và sàng lọc trước sinh kém hơn.

Theo thống kê, những phụ nữ mang thai từ 35 tuổi trở lên và những người cha từ 50 tuổi trở lên có nguy cơ sinh con mắc những hội chứng dị tật bẩm sinh cao hơn những người ít tuổi hơn với tỉ lệ 1:400, ở khoảng 40 tuổi trở lên vào khoảng 1:100 và 1:30 với những thai phụ từ 45 tuổi trở lên.

Đối với người cha, từ 50 tuổi trở lên mặc dù vẫn còn khả năng sản sinh tinh trùng nhưng ở độ tuổi này, tinh trùng cũng dễ bị lỗi dẫn đến những bất thường gây nên bệnh di truyền cho thai nhi. Không chỉ vậy, nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng trẻ được sinh ra khi người cha từ 40 tuổi trở lên có nguy cơ mắc chứng tự kỷ cùng những chứng bệnh khác như suy yếu não, chỉ số IQ thấp,… cao gấp 6 lần so với những người cha sinh con trong độ tuổi 30.

Do ở độ tuổi cao, trứng và tinh trùng thường không còn được đảm bảo, trong quá trình phân chia nhiễm sắc thể dễ xảy ra lỗi dẫn đến những bất thường về di truyền – nguyên nhân gây ra dị tật bẩm sinh ở thai nhi với những hội chứng dị tật bẩm sinh thường gặp như: Down (Trisomy 21), Edwards (Trisomy 18), Patau (Trisomy 13), các bất thường nhiễm sắc thể giới tính: Turner, Klinefelter, Jacobs,…

Việc mẹ tiếp xúc với một số loại thuốc và các hóa chất độc hại (thuốc trừ sâu, rượu, thuốc lá và chất phóng xạ…) trong thai kỳ có thể làm tăng nguy cơ thai nhi bị ảnh hưởng và mắc dị tật bẩm sinh. Làm việc hoặc sống gần các khu vực chất thải, lò luyện kim hoặc hầm mỏ cũng có thể là một rủi ro lớn.

Mẹ mắc các bệnh truyền nhiễm như giang mai và rubella là một nguyên nhân đáng kể gây ra dị tật bẩm sinh ở các nước thu nhập thấp và trung bình.

Gần đây, ảnh hưởng của phơi nhiễm với virus Zika trong tử cung đối với thai nhi đang phát triển đã được báo cáo. Vào năm 2015, Brazil đã phát hiện ra các trường hợp nhiễm virus Zika và sự gia tăng liên quan đến thời gian của microcephaly. Vào năm 2016, Brazil đã báo cáo rằng trong số 4.180 trường hợp nghi ngờ mắc bệnh microcephaly, 270 trường hợp đã được xác nhận, 462 trường hợp đã bị loại bỏ và 3.448 trường hợp vẫn đang được điều tra. Điều này được so sánh với trung bình của 163 trường hợp microcephaly được ghi nhận trên toàn quốc mỗi năm. Với 6 trong số 270 trường hợp được xác nhận mắc bệnh microcephaly cho thấy bằng chứng nhiễm Zika, các cơ quan y tế và cơ quan đang điều tra và tiến hành nghiên cứu toàn diện để xác nhận mối liên hệ nhân quả. Sau khi dịch Zika bùng phát ở Polynesia thuộc Pháp, các cơ quan y tế đã báo cáo sự gia tăng bất thường về số lượng dị tật bẩm sinh ở trẻ sinh từ tháng 3 năm 2014 đến tháng 5 năm 2015.

Thiếu folate của mẹ làm tăng nguy cơ sinh con bị dị tật ống thần kinh trong khi lượng vitamin A quá mức có thể ảnh hưởng đến sự phát triển bình thường của phôi thai hoặc thai nhi.

Trong thời gian mang thai, các mẹ sẽ được bác sĩ chỉ định uống một số loại thuốc bổ nhằm bổ sung vitamin, khoáng chất, canxi, các dưỡng chất thiết yếu để thai nhi có thể phát triển một cách tốt nhất. Tuy nhiên, các mẹ bầu không nên tự ý sử dụng thuốc hay uống thuốc theo “kinh nghiệm” được truyền lại mà không có cơ sở khoa học. Đặc biệt, trong quá trình mang thai khi mẹ bầu mắc bệnh nào đó cần đến ngay cơ sở y tế gần nhất để được hướng dẫn sử dụng thuốc đúng quy định bởi một số loại thuốc ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi rất nguy hiểm như: Thuốc chống động kinh, thuốc chống khối u ung thư, thuốc chứa estrogen,…

Nếu mẹ bầu đang sử dụng thuốc để chữa bệnh tim, chống ung thư, thuốc thần kinh… thì không nên thụ thai bởi những loại thuốc này có thể gây rối loạn kinh nguyệt, ảnh hưởng đến sự rụng trứng cũng như chất lượng nguồn trứng.

Tia X được xác định có thể gây dị tật thai nhi nghiêm trọng. Tại các phòng chụp X – quang thường có khuyến cáo rất rõ ràng người đang mang thai không được vào phòng chụp X – quang. Các mẹ bầu nên lưu ý tuyệt đối không đến gần khu vực chụp X-quang đi đang mang thai.

Sau khi gặp phải những rủi ro như sảy thai, sinh non, lưu thai, nếu người mẹ có thai (trong vòng dưới 6 tháng sau rủi ro) thì cơ thể người mẹ lúc này còn chưa phục hồi lại sức khỏe, do mới bị mất máu và tổn thương về cả thể chất lẫn tinh thần sẽ ảnh hưởng không tốt đến sự phát triển của thai nhi, đồng thời không đủ sức khỏe, thể lực để nuôi dưỡng thai nhi khỏe mạnh. Những trường hợp đặc biệt như thai lưu, sảy thai không rõ nguyên nhân sẽ khiến cho lần mang thai tiếp theo ngay sau đó cũng dễ gặp phải những điều không mong muốn.

Tâm trạng của người mẹ bầu tác động trực tiếp vào sự phát triển của thai nhi cả về thể chất và trí tuệ. Tâm trạng của con người được điều khiển bởi hệ thần kinh trung ương và hệ thống nội tiết. Tuyến thượng thận là hệ thống nội tiết liên quan đến sự thay đổi tâm trạng của con người. Đối với những mẹ bầu hay mệt mỏi, căng thẳng, hormone sản sinh từ tuyến thượng thận sẽ gây cản trở vai trò hòa hợp của lớp tế bào phôi mô của thai nhi. Nếu căng thẳng xảy ra trong thời kỳ 3 tháng đầu mang thai thì sẽ gây ra dị tật cho thai nhi như sứt môi hoặc hở hàm ếch.